TWiP 254: Наш герой Диксон

В этом выпуске TWiP обсуждается исследование Trypanosoma brucei, посвященное тканевым пространствам как резервуарам антигенного разнообразия, и отдается дань памяти покойному паразитологу Диксону Деспомье. Ведущие размышляют о вкладе Деспомье и новых результатах исследований.

Ведущие выражают соболезнования в связи с кончиной их коллеги и участника подкаста Диксона Деспомье 7 февраля. Они планируют почтить его память как своего героя, признавая его значительное влияние на паразитологию и не только. Ведущие размышляют о личной и профессиональной утрате, которую понесло сообщество.

Кристина делится краткой биографией Диксона Деспомье, родившегося в Новом Орлеане в июне 1940 года, но выросшего в Калифорнии. Она отмечает его академический путь, включая получение степени PhD в Университете Нотр-Дам в 1967 году, с диссертацией об инфекции Trichinella Spiralis у мышей. Кристина выражает любопытство по поводу доступности его докторской диссертации, предполагая, что она может предложить ценную информацию об истории медицинской паразитологии.

28-летняя лабораторная работа Деспомье в Колумбийском университете была сосредоточена на Trichinella Spiralis и образовании клетки-няньки. Ведущие отмечают, что на иконке TWiP изображена клетка-нянька. Кристина делится, что она намеревалась показать Деспомье фотографию, которую она сделала с мигрирующей личинкой Trichinella Spiralis, чтобы получить его экспертное подтверждение, но не успела.

После закрытия своей лаборатории в 1999 году Деспомье занялся медицинской экологией, вдохновленный Рене Дюбо. Он предложил своим студентам рассчитать, сколько риса можно вырастить на крышах Нью-Йорка, что привело к его концепции вертикального фермерства. Результаты показали, что количество риса, которое можно было вырастить, было на удивление небольшим, недостаточным для того, чтобы прокормить многих людей в Нью-Йорке, но это было отправной точкой.

Деспомье написал книги "Вертикальная ферма" и "Новый город", развивая идеи устойчивых городов, и преподавал курс по продовольственной безопасности. Кристина вспоминает его лекцию о высотных сооружениях с деревянным каркасом. Она также добавила, что понятия не имела, что можно покупать и строить такие сооружения, причем углеродно-нейтральным способом.

Винсент рассказывает об истории своих подкастов, начиная с TWIV в 2008 году с Диксоном, а год спустя - с TWIP. В 2014 году они также создали подкаст "Городское сельское хозяйство", который просуществовал 30 выпусков. Винсент отмечает, что Деспомье решил, что приглашать гостей - это слишком большая работа.

Винсент вспоминает, что Деспомье в последний раз появлялся в TWIV 1167 17 ноября и в TWIP 248 6 декабря. В первых 20 выпусках TWIP они сосредотачивались на одном паразите в каждом выпуске. Позже он и Дэниел вели курс паразитологии, который Винсент записал в своем кабинете в Колумбийском университете, и он доступен для слушателей на YouTube.

Дэниел рассказывает, как он присоединился к TWIP в 2015 году после того, как Диксон уговорил его освещать клинические случаи. Дэниел вспоминает ужин с Диксоном, где он встретил главу рейнджеров, который угощал Диксона напитками. Казалось, что каким-то образом люди всегда покупали ему бесплатные напитки в баре.

Дэниел вспоминает, как они ездили с Диксоном на конференцию Американского общества тропической медицины и гигиены (ASTMH). Он вспоминает энтузиазм Диксона по поводу использования трихинелл для решения энергетических проблем планеты. Дэниел говорит, что Диксон просто вдохновлял многих людей.

Африканский трипаносомоз и антигенная изменчивость

Кристина представляет исследовательскую работу "Тканевые пространства являются резервуарами антигенного разнообразия для _T. brucei_", опубликованную в журнале Nature в декабре. Первый автор - Александр Бивер, последний автор - Моника Менье. Группа исследователей очень интернациональна.

Дэниел описывает жизненный цикл Trypanosoma brucei, начиная с укуса зараженной мухи цеце. Паразит превращается в трипомастиготы, проникая в кровоток и, возможно, в центральную нервную систему (ЦНС). Он отмечает частое присутствие шанкра в месте укуса и подчеркивает важность учета внесосудистых участков в жизненном цикле паразита.

Дэниел объясняет симптом Винтерботтома - заднюю шейную лимфаденопатию, наблюдавшуюся доктором Винтерботтомом в Западной Африке. Этот признак указывал на то, что человек уже инфицирован трипаносомами. Людей с симптомом Винтерботтома, указывающим на поражение ЦНС, часто отвергали работорговцы из-за прогрессирующей стадии заболевания и вероятности смерти во время путешествия через океан.

Кристина объясняет, как трипаносомы избегают иммунной системы посредством антигенной изменчивости, изменяя свою оболочку из вариантного поверхностного гликопротеина (VSG). Она вспоминает диаграмму антигенных волн и диаграмму лихорадки Рональда Росса и Томпсона 1910 года. Она отмечает, что существует довольно хорошая красочная иллюстрация антигенных волн.

Тканевые пространства и антигенное разнообразие

Кристина отмечает, что прошлые исследования были сосредоточены на паразитах крови, но большинство паразитов обитают во внесосудистых пространствах. Она также отмечает, что исследования показали наличие паразитов в мозге и лимфе, антигенно отличных от тех, что находятся в крови. Она указывает, что паразиты, живущие в тканях, могут вызывать специфические симптомы и, возможно, быть связаны с тяжестью заболевания.

Кристина представляет VSG-seq, подход к секвенированию РНК, используемый для профилирования VSG, экспрессируемых в популяциях паразитов. Она объясняет, что авторы хотели изучить динамику экспрессии VSG во внесосудистых тканях. Она добавляет, что авторы решили еще раз взглянуть на это.

Дэниел поясняет, что статья бросает вызов традиционной парадигме последовательной экспрессии одного VSG. Он отмечает, что исследователи проверяют, существует ли разнообразие за пределами крови, глядя за пределы "уличного фонаря". Он подчеркивает, что с помощью VSG-seq они собираются оспорить это и сказать, что, возможно, на самом деле существует большое разнообразие.

Авторы утверждают, что внесосудистые пространства являются основными резервуарами антигенного разнообразия при инфекциях T. brucei. Они предполагают, что эта ниша имеет центральное значение для способности паразита перехитрить иммунную систему. Ведущие заявляют, что внесосудистые пространства являются основными резервуарами антигенного разнообразия во время инфекции T. brucei, и что эта паразитарная ниша имеет центральное значение для способности паразита постоянно перехитрить иммунную систему.

Экспериментальные результаты и выводы

Кристина описывает экспериментальную установку с 12 мышами, инфицированными пятью трипаносомами каждая. Исследователи собирали кровь, сердце, легкие, жир, мозг и кожу на 6-й, 10-й и 14-й дни после заражения и извлекали РНК. Это та же экспериментальная процедура, которую они проводили для всех результатов, которые мы здесь видим.

На рисунке 1А показан процент паразитов, экспрессирующих специфические VSG, по отношению к тканям, собранным на 6-й, 10-й и 14-й дни после заражения. На 6-й день цвет довольно однородный, экспрессируется один VSG, но более поздние временные точки показывают большее цветовое разнообразие. Существует уникальный состав VSG в каждой ткани, и, похоже, нет доминирующего отдельного варианта.

Дэниел отмечает, что, хотя кровь показывает последовательную экспрессию VSG, ткани демонстрируют большее разнообразие. Кровь может делать одно, но в тканях есть большое разнообразие трипаносом VSG. Он подчеркивает важность тканевой среды, где патология возникает в сердце, легких и мозге.

Кристина подчеркивает, что почти 90% экспрессируемых VSG в любой отдельной инфекции были обнаружены исключительно во внесосудистых пространствах. На рисунке 2B есть уникальные VSG в крови и тканях, а затем в тканях мы также находим уникальные VSG. Они подсчитали около 87, так что почти 90% экспрессируемых VSG в любой отдельной инфекции были обнаружены исключительно в этих внесосудистых пространствах, то есть в тканях.

Они подтвердили этот вывод, изучив три различных типа VSG и то, как часто каждый из них обнаруживался с течением времени в крови и тканях, как показано на рисунке 2C. Это показывает, что общие VSG появляются в тканях первыми, и эти паразиты выводятся несколько медленнее в тканях. Сосредоточьтесь на том, что слева, на VSG слева, который представляет собой кластер VSG 294, вы можете видеть, что он обнаруживается во всех тканях на ранней стадии, а затем также в крови на 10-й день.

Клиренс паразитов и разнообразие VSG

Кристина ссылается на рисунки 3A и 3B и объясняет, что паразиты медленнее выводятся из тканей. Количество паразитов, экспрессирующих первый VSG, наблюдается у паразитов. Ученые смотрят на уровень РНК, но они также демонстрируют, что это действительно выражается и на поверхности паразита.

Эксперимент проводился при искусственном заражении пятью трипаносомами, что является неестественным числом. Каждый экспрессирует VSG из ограниченного репертуара. Так что, знаете, это не огромный, гигантский репертуар.

На рисунке 4a, при естественном заражении, до 80% VSG экспрессируются только в тканях. На рисунке 5 данные свидетельствуют о том, что замедленный клиренс потенциально увеличивает разнообразие популяции паразитов. Таким образом, мы видели, что во внесосудистых пространствах наблюдается повышенное антигенное разнообразие.

Авторы обнаружили, что клиренс паразитов в крови совпадает с анти-VSG IgM, а клиренс тканей - с IgG. Эксперименты на мышах, лишенных продукции IgG, подтвердили замедленный клиренс тканей. Клиренс этого раннего VSG был значительно замедлен в тканях у мышей-нокаутов, что позволяет предположить, что IgG действительно играет важную роль.

Дэниел ожидает обсуждения на конференции Американского общества тропической медицины и гигиены (ASTMH) относительно внутрисосудистых и внесосудистых популяций. Роль IgM и IgG обсуждается, высказываются предположения о функциональности FC и клиренсе тканей. Он собирается пойти на трипаносому, чтобы увидеть, есть ли там жаркие паразитологические дебаты о двух лагерях.

Исследование подтверждает, что антигенная изменчивость происходит вне кровотока, способствуя уклонению от иммунитета, и что это более высокое разнообразие обусловлено более медленным клиренсом во внесосудистых пространствах. Ожидается, что будущие обсуждения будут сосредоточены на механизмах, определяющих движение вариантов между кровью и тканями. Данные также свидетельствуют о том, что после заражения в крови также наблюдается большее разнообразие.

Исследование подчеркивает значительную роль тканевых пространств в диверсификации патогенов. Ожидается, что будущие обсуждения будут сосредоточены на механизмах, определяющих движение вариантов между кровью и тканями. Это напоминает мне анекдот про кардиолога и иммунолога, когда одному из них говорят, что пощадить можно только одного.

Этот выпуск TWiP осветил исследование, бросающее вызов традиционным взглядам на антигенную изменчивость трипаносом, подчеркивая важность тканевых пространств как резервуаров разнообразия. Обсуждение подчеркнуло необходимость дальнейших исследований механизмов, определяющих эти сложные взаимодействия, предлагая новые перспективы на стратегии уклонения от иммунитета.