#461: Как плохая наука десятилетиями вводила в заблуждение исследования болезни Альцгеймера | Чарльз Пиллер

Чарльз Пиллер, журналист-расследователь журнала Science, вместе с Максом Лугавере обсуждает тревожную правду о мошенничестве в исследованиях болезни Альцгеймера. Пиллер, девятикратный номинант на Пулитцеровскую премию, рассказывает о том, как научные махинации, особенно в исследованиях амилоидного белка, привели к нецелевому использованию финансирования, повлияли на одобрение лекарств и, в конечном итоге, подвели семьи, столкнувшиеся с этим разрушительным заболеванием. Его книга «Подделка: мошенничество, высокомерие и трагедия в поисках лекарства от болезни Альцгеймера» подробно рассматривает эту важнейшую проблему.

Обнаружение мошенничества в исследованиях

Всё началось с сообщения коллеги о возможном мошенничестве, связанном с препаратом от болезни Альцгеймера «Симуфилум», разработанным компанией Cassava Sciences. Пиллер связался с Мэтью Шрагом, профессором Университета Вандербильта, который проанализировал научные исследования, лежащие в основе препарата. Шраг обнаружил многочисленные случаи подделки научных изображений, предполагающие манипулирование результатами экспериментов. Эти выводы вызвали серьёзные сомнения в эффективности препарата, и в конечном итоге «Симуфилум» провалился в клинических испытаниях и был исключён из списка препаратов для лечения болезни Альцгеймера.

Это первоначальное открытие побудило Шрага и Пиллера исследовать очень влиятельную статью 2006 года, опубликованную в престижном научном журнале Nature. Авторами исследования, главным образом Сильвеном Лесни и Карен Аше из Университета Миннесоты, утверждалось, что они идентифицировали специфический амилоидный белок, Aβ\*56 (амилоид бета звезда 56), который при введении крысам вызывал немедленные проблемы с памятью. Это, казалось бы, революционное открытие оказало значительное влияние на данную область, определив направления исследований и привлекая миллиарды долларов финансирования.

Чтобы понять контекст этого открытия, важно обратиться к истории исследований болезни Альцгеймера. В 1906 году Алоис Альцгеймер выделил ключевые признаки заболевания: амилоидные бляшки, тау-клубки и симптомы деменции. Однако в течение десятилетий прогресс в исследованиях оставался ограниченным из-за относительно небольшого числа людей, достигавших преклонного возраста, наиболее подверженного болезни Альцгеймера.

Демографические сдвиги в середине XX века, когда продолжительность жизни увеличилась, привели к всплеску заболеваемости болезнью Альцгеймера. Это вызвало новый интерес к пониманию и лечению заболевания. Амилоидная гипотеза стала доминирующей теорией, утверждающей, что накопление амилоидного белка в головном мозге запускает каскад событий, приводящих к деменции.

Последствия научных махинаций

Статья 2006 года в Nature с её, казалось бы, однозначной связью между специфическим амилоидным белком и нарушениями памяти, стала краеугольным камнем исследований болезни Альцгеймера. Она вызвала пристальное внимание к олигомерным формам амилоидных белков, растворимому типу, обнаруживаемому в жидкостях головного мозга, что привело к бесчисленным экспериментам и миллиардным инвестициям со стороны Национальных институтов здравоохранения (NIH) и фармацевтических компаний.

Однако, несмотря на значительные ресурсы, вложенные в эту область, препараты, разработанные на основе теории олигомерного амилоида, так и не принесли клинически значимых когнитивных преимуществ. Это вызвало вопросы о достоверности лежащих в основе исследований, и последующее расследование Шрага выявило гораздо более широкую картину возможных махинаций.

Пиллер и команда специалистов по анализу изображений и нейробиологов обнаружили доказательства подделки изображений в сотнях исследований болезни Альцгеймера, многие из которых оказали глубокое влияние на эту область. Эти широко распространённые манипуляции с исследовательскими данными имели серьёзные последствия для направления исследований болезни Альцгеймера и распределения финансирования.

Эта проблема достигла высших уровней исследовательского надзора. У Элиэзера Маслиаха, в то время главы Отделения неврологии Национального института старения (NIA), ключевого агентства в составе NIH, ответственного за финансирование исследований болезни Альцгеймера, было обнаружено более 130 исследований с потенциально поддельными изображениями. После этих разоблачений Маслиах был снят со своей должности.

Главный недостаток процесса научных публикаций способствовал сохранению мошеннических исследований. Рецензенты, которые оценивают научные статьи перед публикацией, как правило, не обучены обнаруживать манипуляции с изображениями. Этот недосмотр позволяет поддельным изображениям оставаться незамеченными даже в ведущих журналах, таких как Nature.

Статья 2006 года в Nature оставалась неоспоримой в течение 16 лет, собрав тысячи цитирований и определив направления исследований. Реакция научного сообщества на разоблачение была неоднозначной. Некоторые эксперты приветствовали тщательную проверку и призвали к переоценке амилоидной гипотезы, в то время как другие преуменьшали значение полученных результатов.

Споры вокруг FDA и одобрение лекарств

Несмотря на всё большее количество доказательств, опровергающих амилоидную гипотезу, FDA одобрило два антительных препарата, «Лекамби» и «Лекенби», основываясь на их способности удалять амилоидные бляшки. Однако клинические испытания показали лишь минимальные когнитивные преимущества, что вызвало серьёзные вопросы об их клинической ценности. Эти препараты имеют высокую стоимость, составляющую десятки тысяч долларов в год, даже при наличии покрытия Medicare.

Помимо стоимости, эти препараты несут значительные риски, включая отёк головного мозга и кровотечение, которые могут быть фатальными. FDA выпустило «предупреждение в чёрной рамке», свою самую строгую меру предосторожности, подчёркивая возможность серьёзных побочных эффектов. Это подчёркивает важность тщательного рассмотрения рисков и преимуществ перед использованием этих препаратов.

Процесс одобрения этих препаратов FDA был омрачён спорами и обвинениями в конфликте интересов. Агентство получает значительную часть своего финансирования за счёт сборов с пользователей, уплачиваемых фармацевтической промышленностью, что создаёт потенциальную предвзятость в отношении одобрения препаратов, поддерживаемых промышленностью. «Дверь-вертушка» между чиновниками FDA и должностями в промышленности ещё больше усугубляет эти опасения.

«Адуканумаб» (Aduhelm), предыдущий препарат, столкнулся с аналогичной проверкой. Независимый консультативный комитет подавляющим большинством голосов проголосовал против его одобрения, сославшись на недостаточность доказательств эффективности и значительные риски для безопасности. Тем не менее, FDA проигнорировало эту рекомендацию и предоставило ускоренное одобрение, что вызвало широкую критику и отставки членов комитета.

Финансирование исследований и институциональные проблемы

Группы защиты прав пациентов, играя важную роль в повышении осведомлённости и финансировании исследований, часто сталкиваются с конфликтом интересов из-за финансовых связей с фармацевтической промышленностью. Их зависимость от финансирования со стороны промышленности и участие в исследованиях могут повлиять на их позицию в отношении одобрения препаратов.

Университеты, которым поручено расследовать случаи неправомерных действий в исследованиях, также сталкиваются с неотъемлемым конфликтом интересов. Являясь работодателями учёных, находящихся под следствием, они заинтересованы в защите своей репутации и финансирования исследований. Это может поставить под угрозу объективность и тщательность их расследований.

Амилоидная гипотеза глубоко укоренилась в области исследований болезни Альцгеймера, представляя собой значительные инвестиции времени, денег и репутации. Это затрудняет переключение внимания на альтернативные направления исследований, даже перед лицом растущего числа доказательств, опровергающих эту гипотезу.

Альтернативные направления исследований

В то время как амилоидная гипотеза доминировала в исследованиях болезни Альцгеймера, альтернативные подходы набирают обороты. Кетогенная диета, план питания с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов, показала многообещающие результаты в лечении определённых форм эпилепсии и в настоящее время исследуется на предмет её потенциальной пользы при болезни Альцгеймера. Это диетическое вмешательство изменяет основной источник энергии для мозга с глюкозы на кетоны, что может быть полезно для пациентов с болезнью Альцгеймера, у которых часто наблюдается гипометаболизм глюкозы.

Кетоновые тела, вырабатываемые печенью во время кетогенной диеты или с помощью специализированного лечебного питания, могут предложить дополнительные преимущества, помимо обеспечения топливом. Исследования показывают, что они могут повышать уровень BDNF (нейротрофического фактора мозга), белка, играющего важную роль в росте и выживании нервных клеток, который обычно снижается у пациентов с болезнью Альцгеймера. Они также могут улучшить выведение растворимых белков-предшественников амилоида.

Исследователи изучают другие многообещающие направления, такие как роль латентных инфекций, включая вирус герпеса, в развитии болезни Альцгеймера. Вирус герпеса может сохраняться в головном мозге, и некоторые учёные считают, что он может способствовать развитию заболевания.

Ингибиторы GLP-1, класс препаратов, обычно используемых для лечения диабета 2 типа и ожирения, также исследуются на предмет потенциальных когнитивных преимуществ. Эти препараты могут уменьшать воспаление в головном мозге, фактор, который считается играющим роль в развитии болезни Альцгеймера. В настоящее время проводятся клинические испытания для оценки их эффективности в замедлении или обращении вспять когнитивного decline.

Обнадёживает то, что NIH начинает диверсифицировать финансирование исследований, выходя за рамки амилоидной гипотезы, поддерживая исследования этих и других альтернативных подходов. Этот переход к более широкому спектру исследовательских направлений даёт надежду на открытие новых и более эффективных методов лечения.

Разработка лекарств часто следует примеру исследований, финансируемых NIH. Учёные-теоретики играют жизненно важную роль в стимулировании инноваций и изучении новых терапевтических стратегий. Их работа, независимая от влияния фармацевтической промышленности, имеет решающее значение для выхода за рамки ограничений амилоидной гипотезы.

Всё большее значение придаётся факторам образа жизни в профилактике или отсрочке болезни Альцгеймера. Контроль таких изменяемых факторов риска, как высокое кровяное давление, высокий уровень холестерина и диабет 2 типа, с помощью диеты и физических упражнений может значительно снизить риск развития заболевания.

Область исследований болезни Альцгеймера находится на критическом этапе. Доминирование амилоидной гипотезы, несмотря на десятилетия неудачных результатов, препятствовало прогрессу. Переход к большей научной добросовестности, прозрачности и более широкому спектру направлений исследований имеет важное значение для разработки эффективных методов лечения и обеспечения надежды миллионам семей, затронутых этим разрушительным заболеванием.