Роль онкологических медсестер и опытных практикующих врачей в лечении пациентов с мКРРПЖ и дефицитом HRR

Генетическое тестирование и лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы

Примерно четверть пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) имеют опухоли с нарушениями генов гомологичной рекомбинантной репарации (HRR). Эти изменения часто указывают на более агрессивный рак и худший прогноз, но делают опухолевые клетки более чувствительными к ингибиторам PARP.

Рекомендации по генетическому тестированию

Руководство Американской урологической ассоциации (AUA) 2023:

• Пациентам с мКРРПЖ следует предлагать герминальное тестирование (если не проводилось ранее) и соматическое тестирование для выявления дефицитов репарации ДНК

• При метастатическом гормоночувствительном раке предстательной железы клиницисты должны предлагать герминальное тестирование и рассматривать соматическое тестирование

Руководство NCCN рекомендует герминальное тестирование при:

1. Метастатическом или узлово-позитивном раке предстательной железы

2. Болезни высокого или очень высокого риска

3. Ашкеназском еврейском происхождении

4. Семейном анамнезе рака молочной железы, яичников, поджелудочной железы или предстательной железы

Типы тестирования

Соматическое тестирование выявляет приобретенные изменения в опухолевых клетках. Требует образца опухолевой ДНК из самой опухоли или циркулирующей опухолевой ДНК из крови.

Герминальное тестирование выявляет наследственные изменения, присутствующие во всех клетках. Используются образцы щечного соскоба, мокроты или крови.

Важно: соматическое тестирование не заменяет герминальное — это может привести к пропуску герминальных нарушений у каждого пятого пациента.

Комбинация талазопариба и энзалутамида

FDA одобрило в 2023 году комбинацию талазопариба с энзалутамидом для лечения взрослых пациентов с мКРРПЖ с мутациями HRR-генов.

Исследование TALAPRO2

Дизайн: Рандомизированное двойное слепое исследование III фазы, сравнивающее талазопариб 0.5 мг ежедневно + энзалутамид 160 мг ежедневно против плацебо + энзалутамид.

HRR-дефицитная когорта: 399 пациентов с изменениями в одном или более из 12 HRR-генов (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51C).

Результаты эффективности

Выживаемость без прогрессирования (ВБП):

• Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 55% (ОР 0.45) при первичном анализе

• Медиана ВБП: 30.7 месяца для комбинации против 12.3 месяца для плацебо (ОР 0.47) при финальном анализе

Общая выживаемость:

• Снижение риска смерти на 38% (ОР 0.62)

• Медиана: 45.1 против 31.1 месяца

Особенности по типам мутаций:

• Пациенты с мутациями BRCA1/2: снижение риска прогрессирования на 80% (ОР 0.2), риска смерти на 50% (ОР 0.5)

• Пациенты с не-BRCA1/2 HRR-мутациями: снижение риска прогрессирования на 32% (ОР 0.68), риска смерти на 27% (ОР 0.73)

Профиль безопасности

Гематологические НЯ 3-4 степени (≥5% пациентов):

• Анемия: 41%

• Нейтропения: 19%

• Тромбоцитопения: 7%

• Лейкопения: 6%

Негематологические НЯ любой степени (≥20% пациентов):

• Утомляемость: 49%

• Тошнота: 21%

• Снижение аппетита: 20%

Модификации дозы

Частота модификаций из-за НЯ:

• Прерывание лечения талазопарибом: 58% (чаще всего анемия — 42%)

• Снижение дозы: 52% (чаще всего анемия — 43%)

• Постоянное прекращение: 10% (анемия — 4%)

Рекомендуемые дозы:

• Стандартная: 0.5 мг ежедневно

• При умеренной почечной недостаточности: 0.35 мг

• При тяжелой почечной недостаточности: 0.25 мг

Схема снижения доз:

1. Первое снижение: до 0.35 мг

2. Второе снижение: до 0.25 мг

3. Третье снижение: до 0.1 мг

Мониторинг и ведение НЯ

Лабораторный контроль:

• Общий анализ крови ежемесячно и по клиническим показаниям

• При НЯ 3-4 степени: приостановить талазопариб, еженедельный контроль крови

• При восстановлении показателей: возобновить лечение в сниженной дозе

Критерии отмены:

• Анемия >8 недель

• Нейтропения или тромбоцитопения >4 недель

• Нелабораторные НЯ 4 степени >3 дней (кроме рвоты, диареи, запора, управляемых в указанные сроки)

📌 Основные выводы для практикующих врачей

1. Генетическое тестирование обязательно — всем пациентам с мКРРПЖ необходимо проводить герминальное и соматическое тестирование на HRR-мутации для определения тактики лечения

2. Комбинация талазопариб + энзалутамид эффективна — увеличивает выживаемость без прогрессирования в 2.5 раза (30.7 против 12.3 месяца) и общую выживаемость на 14 месяцев у пациентов с HRR-дефицитным мКРРПЖ

3. Максимальная польза при BRCA1/2-мутациях — снижение риска прогрессирования на 80% и смерти на 50%

4. Гематотоксичность требует активного мониторинга — анемия 3-4 степени у 41% пациентов, необходим ежемесячный контроль ОАК

5. Модификации дозы — стандартная практика — у 58% пациентов требуется прерывание, у 52% — снижение дозы талазопариба, только 10% прекращают лечение

6. Раннее выявление НЯ критично — обучение пациентов симптомам анемии (утомляемость, головокружение, одышка) позволяет минимизировать прерывания лечения