Микробиом кишечника и иммунотерапия: изучение взаимосвязи

Связь микробиома кишечника с эффективностью иммунотерапии

Доктор Арьель Элкриф из Университета Монреаля обсуждает клиническое значение микробиома кишечника в онкологии, особенно для пациентов, получающих иммунотерапию.

Фундаментальные открытия 2015 года

Ключевые эксперименты на стерильных мышах показали критическую роль микробиома. У мышей, рожденных кесаревым сечением и живущих в стерильных условиях, анти-CTLA-4 терапия была полностью неэффективна. Добавление полезных бактерий или фекалий от пациентов-респондеров восстанавливало ответ на иммунотерапию.

Последующие исследования с использованием метагеномного секвенирования у пациентов с солидными опухолями (рак легких, почек, меланома) выявили: респондеры имели микробиом с преобладанием полезных бактерий, тогда как у резистентных пациентов наблюдался дисбиотический микробиом.

Методы исследования микробиома

16S рРНК секвенирование: быстрый и недорогой метод, определяющий состав на уровне рода. Ограничения: техническая вариабельность, низкое разрешение на видовом уровне.

Метагеномное секвенирование: полногеномный анализ, предоставляющий информацию о бактериях, грибах, вирусах на уровне штаммов с функциональными данными. Недостатки: требует значительных вычислительных мощностей, длительное время анализа.

TopоScore: новый биомаркер на основе ПЦР, разработанный совместно с коллегами из Gustave Roussy. Рассчитывает соотношение вредных к полезным бактериям, прогнозирует ответ на иммунотерапию с результатом в течение 72 часов.

Дисбиоз у онкологических пациентов

Микробиом пациентов с онкологическими заболеваниями отличается от здоровых людей на популяционном уровне. Частота дисбиоза у онкологических пациентов четко не определена. У здоровых людей дисбиоз встречается в 10-20% случаев.

Примечательно, что дисбиотические бактерии, обогащенные у онкологических пациентов, также встречаются при метаболических заболеваниях, включая сердечно-сосудистые патологии.

Антибиотикотерапия и принципы рационального использования

Антибиотики нарушают состав микробиома кишечника. Пациенты, получавшие антибиотики до или во время иммунотерапии, имеют значительно худшую выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Этот эффект специфичен для схем с иммунотерапией — при изолированной химиотерапии негативного влияния не наблюдается.

Механизм: дисбиоз, связанный с антибиотиками, вызывает рост патогенных бактерий, потерю MADCAM (маркера иммунных контрольных точек кишечника) и отток иммуносупрессивных Т-клеток из кишечника в опухоль.

Рекомендации по рациональному использованию:

• Подтверждение бактериальной инфекции

• Выбор наиболее узкого спектра на кратчайший срок

• Постоянная переоценка показаний

• Внимание к другим препаратам (ингибиторы протонной помпы, наркотики)

Терапевтические подходы к модификации микробиома

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ)

Три знаковых исследования продемонстрировали потенциал ТФМ в преодолении первичной и вторичной резистентности к иммунотерапии при меланоме. Исследование FMT-Luminate показало безопасность и повышенную частоту ответов у пациентов с раком легких и меланомой.

Рандомизированное исследование Tacito при раке почек: ТФМ + пембролизумаб + акситиниб против плацебо. ТФМ была безопасна и увеличила выживаемость без прогрессирования в течение года.

Крупное исследование ME17 (CAN-BiOM2): 128 пациентов с метастатической меланомой, ТФМ + стандартная иммунотерапия против монотерапии.

Ограничения: вопросы масштабируемости, межиндивидуальная вариабельность доноров, сложности регулирования FDA.

Живые бактериальные продукты (ЖБП)

Одноштаммовые: CBM-588 показал лучшие ответы в рандомизированном исследовании по сравнению с историческим контролем.

Многоштаммовые: до 30 штаммов в одном продукте.

Крупные консорциумы: совместная разработка с Cannabis Bioscience больших сообществ микроорганизмов.

Пребиотики

Соединения с благоприятным воздействием на микробиом. В разработке находятся исследования пребиотика при раке почек как потенциально масштабируемой альтернативы ТФМ и ЖБП.

📌 Основные выводы для практикующих врачей

1. Микробиом кишечника критичен для эффективности иммунотерапии — стерильный кишечник полностью блокирует противоопухолевый иммунный ответ.

2. Дисбиотический микробиом ассоциирован с резистентностью к иммунотерапии у пациентов с солидными опухолями.

3. Антибиотики специфично ухудшают исходы иммунотерапии (но не химиотерапии) через механизм кишечно-опухолевой иммуносупрессии.

4. Рациональное использование антибиотиков обязательно — подтверждение инфекции, узкий спектр, короткий курс, постоянная переоценка показаний.

5. ТФМ показывает обнадеживающие результаты в преодолении резистентности к иммунотерапии в нескольких завершенных исследованиях.

6. Живые бактериальные продукты представляют масштабируемую альтернативу ТФМ с потенциалом стандартизации как лекарственных препаратов.

7. TopоScore может стать практическим биомаркером для быстрой (72 часа) оценки вероятности ответа на иммунотерапию.