Stroke Alert, май 2025

В этом выпуске я расскажу о лечении депрессии после инсульта, об исходах тромболизиса у пожилых, о влиянии COVID-19 на инсульт в детском возрасте и о хирургических методах лечения внутримозгового кровоизлияния. Я также поговорю с доктором David Fiorella из медицинского центра Stony Brook о клиническом исследовании MIND.

Депрессия после инсульта и тромболизис у пожилых

Депрессия после инсульта (ДПИ) встречается примерно у трети пациентов, перенесших инсульт, особенно на ранних стадиях, что значительно влияет на их восстановление и качество жизни. В группах риска, включая пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе, более тяжелым инсультом, физической инвалидностью, когнитивными нарушениями и недостаточной социальной поддержкой, распространенность ДПИ может достигать 55%. Своевременное выявление и лечение ДПИ имеет решающее значение для улучшения общих исходов инсульта и повышения благополучия пациентов.

В настоящее время лечение ДПИ в основном ограничивается фармакотерапией антидепрессантами, что увеличивает лекарственную нагрузку на пациентов, перенесших инсульт, которые и так принимают множество препаратов. Такая зависимость от лекарств подчеркивает необходимость альтернативных, нефармакологических подходов к лечению ДПИ. В этом выпуске мы рассмотрим перемежающуюся тета-стимуляцию (ПТБС) как новый нефармакологический метод лечения ДПИ, предлагающий потенциально новый путь помощи пациентам.

ПТБС – это повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция, имитирующая естественные колебательные тета-ритмы мозга, подобные тем, которые наблюдаются в гиппокампе и корковых цепях. Этот неинвазивный метод показал перспективность в модуляции мозговой активности и облегчении депрессивных симптомов. ПТБС продемонстрировала многообещающие результаты у пациентов с резистентным к лекарственным препаратам большим депрессивным расстройством, предлагая потенциальную альтернативу для тех, кто плохо реагирует на традиционные методы лечения. ПТБС также отличается меньшей интенсивностью стимуляции и меньшей продолжительностью лечения, чем традиционная транскраниальная магнитная стимуляция, что делает ее потенциально более удобным и приемлемым вариантом для пациентов.

Для дальнейшего изучения этого подхода исследователи из Медицинского университета Канмин в Китае изучили эффективность ПТБС на животной модели депрессии после инсульта. Животные модели ДПИ создаются с использованием модели окклюзии средней мозговой артерии (ОСМА) у мышей с последующим воздействием хронического непредсказуемого легкого стресса для имитации депрессии после инсульта, воспроизводя сложные факторы, способствующие развитию ДПИ у людей. Такая строгая экспериментальная схема позволяет проводить контролируемое исследование терапевтического воздействия ПТБС на депрессивно-подобное поведение после инсульта.

Исследователи использовали ПТБС над областью мозжечка в моделях ДПИ и обнаружили, что после двух недель лечения у получавших лечение животных наблюдалось меньше депрессивного поведения по сравнению с животными, не получавшими лечение. У получавших лечение животных повысилась двигательная активность, что свидетельствует об улучшении их общего настроения и мотивации. Они также показали более высокие результаты в тестах на равновесие и улучшение других маркеров депрессии после инсульта, что указывает на всестороннее положительное влияние ПТБС на депрессивные симптомы.

Гистологический анализ показал, что ПТБС способствует восстановлению нейронов, усиливает синтез нейротрофического фактора головного мозга и улучшает регуляцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Эти данные проливают свет на потенциальные механизмы, посредством которых ПТБС оказывает антидепрессивное действие, предполагая роль в содействии нейропластичности и восстановлении гормонального баланса. Эти результаты позволяют предположить, что ПТБС может быть многообещающим методом лечения депрессии после инсульта, что требует дальнейшего изучения в клинических испытаниях на людях.

Переходя к вопросу о тромболизисе у пожилых людей, следует отметить, что пациенты старше 80 лет традиционно исключались или были недостаточно представлены в клинических испытаниях, что привело к неопределенности в отношении безопасности и эффективности этих методов лечения в этой группе населения. Учитывая растущую распространенность инсульта у пожилых людей, крайне важно иметь основанные на доказательствах рекомендации по ведению этой уязвимой группы. Третье Международное исследование инсульта (IST-3) остается одним из крупнейших клинических испытаний по оценке исходов тромболизиса у пожилых людей, предлагая ценную информацию о преимуществах и рисках лечения в этой возрастной группе.

IST-3 показало улучшение функциональных исходов при применении внутривенного альтеплазы по сравнению с контрольной группой, при этом эффект лечения был по крайней мере таким же большим у пожилых людей, как и у более молодых пациентов, несмотря на связанный с этим риск ранней смертности в пожилой популяции. Это говорит о том, что, хотя пожилые пациенты могут сталкиваться с более высоким риском осложнений, они все же могут получить пользу от тромболизиса с точки зрения улучшения функциональных исходов. После публикации IST-3 тенектеплаза стала альтернативным вариантом лечения альтеплазой, предлагая потенциально более безопасный и эффективный вариант тромболизиса. Многие пациенты в настоящее время также получают эндоваскулярную терапию, что делает важным понимание того, как эти новые методы лечения соотносятся с альтеплазой у пожилых людей.

Для решения этой проблемы в статье доктора Nishita Singh из Университета Манитобы в Канаде представлен вторичный анализ рандомизированного исследования ACT, в котором рассматривается дифференциальная безопасность и эффективность тенектеплазы по сравнению с альтеплазой в пожилой популяции. Исследование ACT продемонстрировало, что внутривенное введение тенектеплазы в дозе 0,25 мг на кг является разумной альтернативой альтеплазе для пациентов с острым ишемическим инсультом в течение четырех с половиной часов после появления симптомов, что ставит под сомнение давнюю зависимость от альтеплазы как основного тромболитического средства. Это дает врачам больше возможностей при рассмотрении вопроса о тромболизисе для пациентов с инсультом, особенно в свете потенциальных преимуществ в введении и эффективности.

Тенектеплаза vs Альтеплаза и инсульт в детском возрасте

В исследовании ACT 543 пациента (чуть менее 35% от общей численности) были в возрасте 80 лет и старше, из них 286 были рандомизированы для получения тенектеплазы, а остальные – в группу альтеплазы. Характеристики пациентов были схожи в обеих возрастных группах, но в старшей категории было больше женщин, что было ожидаемым результатом, отражающим демографические показатели заболеваемости инсультом у пожилых людей. Это подчеркивает важность учета возраста и пола при оценке лечения инсульта и его исходов.

Обнадеживает тот факт, что не было выявлено различий в частоте неблагоприятных исходов с точки зрения безопасности, симптоматического внутричерепного кровоизлияния: 3,5% в категории старше 80 лет против 3,1% в категории моложе 80 лет перенесли симптоматическое внутричерепное кровоизлияние. Это позволяет предположить, что применение тенектеплазы не связано с более высоким риском геморрагических осложнений у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми, что является важным фактором при выборе тромболитической терапии. Однако у пациентов старшей возрастной категории отмечалась значительно более низкая частота отличных функциональных результатов после тромболизиса, более низкая частота возврата к исходному состоянию, а также более высокая общая смертность и более низкое качество жизни по сравнению с их более молодыми сверстниками.

Тот факт, что не было выявлено взаимодействия между выбором тромболизиса и исходами, изученными в работе, еще раз подтверждает мнение о том, что и тенектеплаза, и альтеплаза имеют сходные показатели эффективности и безопасности в пожилой популяции. Это важно для принятия клинических решений, поскольку позволяет предположить, что выбор между этими двумя тромболитическими средствами может основываться на других факторах, помимо возраста, таких как удобство введения или стоимость. Расширение использования тенектеплазы в рутинной практике оправдано в любой возрастной группе, что дает врачам уверенность в использовании этого альтернативного тромболитического средства для соответствующих пациентов с инсультом.

Далее я расскажу о сосудистых последствиях инфекций при инсульте в детском возрасте, области, вызывающей все большую озабоченность в свете недавних исследований, подчеркивающих потенциальную связь между распространенными инфекциями и риском инсульта у детей. Инфекции в детском возрасте могут временно повысить риск ишемического инсульта у в остальном здоровых детей, что делает необходимым понимание основных механизмов и потенциальных стратегий профилактики. Чтобы лучше понять это, в декабре 2016 года началось исследование WIPs 2, целью которого является выявление роли инфекций в развитии инсульта в детском возрасте.

Это проспективное многоцентровое исследование, проводившееся в 21 центре в Северной Америке и одном центре в Австралии, включало педиатрических пациентов в возрасте от 28 дней до 18 лет с неврологическим дефицитом вследствие артериального ишемического инсульта, подтвержденного нейровизуализацией в течение 72 часов с момента последнего нормального состояния. Эти строгие критерии включения гарантируют, что исследование сосредоточено на четко определенных случаях артериального ишемического инсульта у детей. Образцы сыворотки собирались в гиперактивной фазе (в течение 72 часов после включения в исследование) и в острой фазе (между четвертым и седьмым днем после включения в исследование) для определения иммунного ответа и маркеров воспаления, связанных с недавними инфекциями.

К 2019 году исследование WIPs 2 шло полным ходом, в него был включен 105 пациентов, когда произошла пандемия COVID-19, предоставившая беспрецедентную возможность изучить влияние широко распространенной вирусной инфекции на инсульт в детском возрасте. Для исследований, посвященных изучению влияния инфекций на возникновение острого ишемического инсульта, эта внезапная и широко распространенная вирусная вспышка стала неожиданным реальным естественным экспериментом. Эта уникальная ситуация позволила исследователям сравнить заболеваемость инсультом и его характеристики до и во время пандемии, предоставив ценную информацию о взаимосвязи между вирусными инфекциями и риском инсульта в детском возрасте.

Влияние COVID-19 на инсульт в детском возрасте и анемия при кровоизлиянии

В этом выпуске журнала опубликовано исследование доктора Heather Fulton и ее коллег под названием Оценка влияния пандемии COVID-19 на артериальный ишемический инсульт в детском возрасте: непредвиденный естественный эксперимент, в котором рассматривается этот вопрос. Из 205 пациентов, включенных в WIPs 2, 100 были включены во время пандемии, а 105 случаев – до пандемии; 45% составляли женщины, средний возраст на момент инсульта составлял 11,6 лет. Это обеспечивает надежный набор данных для анализа влияния пандемии на заболеваемость инсультом в детском возрасте и его исходы.

Число случаев острого ишемического инсульта, включенных в исследование, снизилось в начале пандемии, особенно в период, начиная с марта 2020 года, когда в США и Австралии были введены карантинные меры и обязательное ношение масок. Это позволяет предположить, что меры общественного здравоохранения, направленные на снижение распространения COVID-19, могли также непреднамеренно снизить заболеваемость другими респираторными инфекциями и, следовательно, риск инсульта у детей. Эта тенденция полностью изменилась к весне 2021 года, когда ограничения, связанные с COVID-19, были в значительной степени сняты, что указывает на потенциальную причинно-следственную связь между воздействием инфекции и риском инсульта.

Случаи острого ишемического инсульта во время пандемии были на удивление похожи на случаи, зарегистрированные до пандемии, с точки зрения исходных характеристик детей. Сюда входят аналогичные демографические показатели, маркеры социально-экономического статуса, образование матерей, тип места жительства и годовой доход семьи. Распространенность инфекций за неделю до инсульта была схожей в обеих группах, но распространенность инфекций за месяц или шесть месяцев до индексного инсульта была значительно ниже в эпоху пандемии.

Во всех случаях, зарегистрированных до пандемии, результат на антитела к COVID-19 был отрицательным, а в 26% случаев детского острого системного инсульта во время эпохи пандемии был положительным. У большинства этих детей с положительным результатом на антитела к COVID-19 наблюдалась очаговая церебральная артериопатия в качестве причины инсульта, состояние, поражающее артерии головного мозга. Распространенность очаговой церебральной артериопатии (ОЦА) у детей в когорте острого ишемического инсульта почти удвоилась во время эпохи пандемии, с 20% по сравнению с 11% в эпоху до пандемии.

Только у 10 из 26 первоначальных случаев с положительным результатом на COVID была недавняя инфекция за четыре недели до инсульта, что означает, что некоторые дети перенесли инсульт после более отдаленной инфекции COVID-19. Пандемия COVID-19 могла оказать двойственное влияние на острый ишемический инсульт в детском возрасте: косвенный защитный эффект благодаря мерам общественного здравоохранения, снижающим воздействие респираторных вирусных инфекций, но инфекция COVID-19, будь то острая или хроническая, увеличивала риск ишемического инсульта в детском возрасте, причем преобладающим механизмом было развитие очаговой церебральной артериопатии. Это подчеркивает сложную взаимосвязь между COVID-19 и риском инсульта у детей, с потенциальными последствиями для стратегий профилактики и лечения.

Переходя к внутримозговому кровоизлиянию, следует отметить, что коагулопатия давно признана предиктором расширения гематомы, а расширение гематомы является предиктором неблагоприятных исходов, но исследования, посвященные замене факторов свертывания крови или переливанию тромбоцитов, не улучшили исходы ВМК. Это подчеркивает необходимость изучения альтернативных целей лечения для оптимизации гемостаза и улучшения исходов у пациентов с внутримозговым кровоизлиянием (ВМК).

В исследовании доктора Azura Cotarelli и ее коллег под названием Низкий уровень гемоглобина вызывает расширение гематомы и неблагоприятные исходы при внутримозговом кровоизлиянии рассматривается связь между анемией и расширением гематомы. Исследование состояло из двух частей. В первой части исследователи изучили пациентов со спонтанным внутримозговым кровоизлиянием, включенных в крупное обсервационное исследование ERIC, которое расшифровывается как этнические расовые различия внутримозгового кровоизлияния. Такая схема исследования позволяет изучить взаимосвязь между уровнем гемоглобина и расширением гематомы в реальных клинических условиях.

Анемия и хирургические методы лечения кровоизлияния

В исследование был включен 1190 пациентов со спонтанным ВМК, средний возраст которых составил 61 год, с исходным объемом ВМК чуть более 10 куб. см и исходной концентрацией гемоглобина чуть более 13 граммов на децилитр. У 21% когорты ВМК наблюдалось расширение гематомы, что является критическим фактором, определяющим клинические исходы у пациентов с ВМК. Это подчеркивает важность выявления факторов, способствующих расширению гематомы, и разработки стратегий по его предотвращению.

Каждое снижение исходного уровня гемоглобина на один грамм на децилитр в скорректированной модели было связано с увеличением вероятности расширения гематомы на 10% и увеличением вероятности четырех трехмесячных функциональных исходов на 11%. Эти взаимосвязи сохранялись при последующем наблюдении в течение шести и 12 месяцев и оставались значительными в их скорректированной модели, что является убедительным доказательством связи между более низким уровнем гемоглобина и неблагоприятными исходами у пациентов с ВМК. Это подчеркивает потенциальную важность мониторинга и лечения анемии у пациентов с ВМК для улучшения их шансов на выздоровление.

Во второй части исследования ученые использовали две различные животные модели анемии: железодефицитную анемию, связанную с диетой, и мышиную модель с индуцированной гемолитической анемией. Внутримозговое кровоизлияние было вызвано как у мышей с анемией, так и у контрольных мышей, и МРТ-сканирование проводилось через один час после индукции ВМК, через четыре часа и через 24 часа, с целью изучения объема гематомы и, в частности, расширения объема гематомы. Использование двух различных моделей анемии укрепляет доказательства того, что наблюдаемые эффекты обусловлены самой анемией, а не другими факторами, специфичными для одной конкретной модели.

Исходно у мышей с анемией и контрольных мышей были сопоставимые объемы ВМК, но через 24 часа объемы гематом были больше у мышей с анемией в обеих моделях по сравнению с контрольными группами, а смертность была более распространенной у мышей с анемией, чем в контрольных группах. Это позволяет предположить, что анемия непосредственно способствует расширению гематомы и ухудшает исходы при экспериментальном ВМК. Авторы подчеркнули, что тот факт, что обе модели анемии показали сходные результаты, позволяет предположить, что именно уровень гемоглобина является причиной, а не только дефицит железа, ответственный за эти худшие исходы.

Исходы внутримозгового кровоизлияния хуже при наличии анемии, что подтверждается как наблюдениями в человеческой части исследования, так и в части исследования на животных моделях. Анемия, по-видимому, является активным участником роста гематомы и неблагоприятных исходов, а не просто наблюдателем, что требует дальнейшего изучения основных механизмов и потенциальных терапевтических вмешательств. Это исследование подчеркивает необходимость дальнейших исследований для определения оптимальных стратегий лечения анемии у пациентов с ВМК.

В заключение я поговорю с доктором David Fiorella, профессором нейрохирургии и радиологии в Университете Stony Brook, о хирургической эвакуации гематом. Доктор Fiorella является пионером в нейрохирургических и нейроинтервенционных методах лечения, проявляющим особый интерес к новым устройствам для нейроинтервенционного лечения церебральных аневризм и внутричерепного атеросклероза. Он был со-руководителем рандомизированного контролируемого исследования MIND, привнесшего богатый опыт в обсуждение хирургического лечения ВМК.

В настоящее время типичным хирургическим вариантом является открытая краниотомия и эвакуация гематомы, более инвазивный подход, который включает удаление части черепа для доступа к гематоме. Для менее острых пациентов доступны минимально инвазивные варианты, предлагающие возможность уменьшения повреждения головного мозга и улучшения исходов. Двумя коммерчески доступными вариантами эвакуации кровоизлияния на данный момент являются процедура Enriched, о которой мы поговорим немного позже во время подкаста, а также процедура, которую мы изучали в MIND, процедура Artemis.

Минимально инвазивные варианты были первоначально изучены из-за неудовлетворительных результатов исследований открытой хирургии по эвакуации ВМК, которые не продемонстрировали существенного улучшения функционального исхода или выживаемости. Эти подходы, возможно, наносили настолько сильное повреждение головному мозгу, окружающему кровоизлияние, во время эвакуации, что это нивелировало преимущества удаления кровоизлияния. Это привело к разработке минимально инвазивных методов, направленных на уменьшение хирургической травмы и улучшение исходов для пациентов.

В исследовании MIND оценивалась процедура Artemis, в которой стереотаксис используется для локализации кровоизлияния, что позволяет точно нацеливаться на гематому. Выполняется стандартное перфораторное отверстие, и под стереотаксическим контролем помещается педиатрический эндоскопический рукав (19 French, около шести миллиметров в диаметре), обеспечивающий доступ к гематоме с минимальным нарушением окружающей мозговой ткани. Через рукав помещается эндоскоп, и устройство Artemis – длинный аспиратор с углубленным морселизатором – используется для эвакуации кровоизлияния под непосредственным визуальным контролем, обеспечивая полное удаление сгустка крови при минимизации риска повреждения.

В исследовании MIND было рандомизировано 200 пациентов, но набор был прекращен после публичного представления результатов ENRICH. В исследовании MIND было около 70% глубоких кровоизлияний и 30% поверхностных кровоизлияний, что предоставило уникальную возможность оценить эффективность процедуры Artemis у пациентов с глубоким ВМК. Время до процедуры в среднем составляло около 28 часов, а средний исходный объем составлял около 40 куб. см, что отражает характеристики популяции пациентов, включенных в исследование.

У 80% пациентов минимально инвазивная операция позволила уменьшить остаточное кровоизлияние до менее 15 куб. см, что демонстрирует отличный технический успех в достижении эвакуации гематомы. Общий объем гематомы сократился в среднем на 80%, что еще раз подчеркивает эффективность процедуры Artemis в удалении сгустков крови. Средняя продолжительность процедуры составила всего 33 минуты, а частота перехода к открытой краниотомии – менее 2%, что свидетельствует об эффективности и безопасности минимально инвазивного подхода.

Смертность в группе медикаментозного лечения составила около 10%, а смертность в группе минимально инвазивной хирургии – 7%, что не является статистически значимым различием. В глубокой группе смертность была более или менее одинаковой, около 5-6% в обеих группах, что указывает на то, что процедура Artemis не оказала существенного влияния на смертность у пациентов с глубоким ВМК. В группе с низким расположением гематомы частота смертности на 30-й день составила 23% в группе медикаментозного лечения и только около 8% в группе минимально инвазивной хирургии, что позволяет предположить потенциальное преимущество в выживаемости у пациентов с поверхностным ВМК.

В первичной конечной точке через 180 дней не было абсолютно никакой разницы между группой минимально инвазивного хирургического лечения и группой медикаментозного лечения, с отношением шансов 1,03. В группе, прошедшей лечение по протоколу, скорректированному по слоям, отношение шансов составило 1,3, с небольшим преимуществом в пользу минимально инвазивной хирургии по сравнению с медикаментозным лечением (но незначительное значение p 0,16). Это указывает на то, что процедура Artemis не привела к значительному улучшению функциональных исходов через 180 дней по сравнению с медикаментозным лечением.

В группе минимально инвазивной хирургии была значительно более низкая частота серьезных нежелательных явлений по сравнению с группой медикаментозного лечения. Частота серьезных нежелательных явлений составила около 70% в группе медикаментозного лечения и только около 50% в группе минимально инвазивного хирургического лечения (значение p 0,03). Это позволяет предположить, что процедура Artemis может быть связана с более низким риском осложнений по сравнению с медикаментозным лечением.

После минимально инвазивной хирургии наблюдалось существенное снижение симптоматического перигематомного отека по сравнению с медикаментозным лечением: 13% у пациентов, получавших медикаментозное лечение, по сравнению с 3% у пациентов, перенесших минимально инвазивное хирургическое вмешательство (значение p 0,003). На 30-й день наблюдалось заметное статистически значимое преимущество в пользу минимально инвазивной хирургии в отношении исходов (функциональных или клинических исходов по порядковой модифицированной шкале Рэнкина). Это означает, что процедура Artemis может уменьшить вторичное повреждение головного мозга и улучшить раннее восстановление у пациентов с ВМК.

На 30-й день исходы были значительно лучше у пациентов, перенесших минимально инвазивную операцию, по сравнению с медикаментозным лечением, со средним отношением шансов около 4 (3,9 в глубокой группе и 5,3 в группе с низким расположением гематомы). К 90-му и 180-му дню пациенты, получавшие медикаментозное лечение, в конечном итоге догнали пациентов, перенесших операцию, с точки зрения функционального исхода. Это позволяет предположить, что преимущества процедуры Artemis могут быть более выраженными на ранних стадиях восстановления.

Наблюдалось незначительное сокращение продолжительности пребывания в стационаре. Количество дней пребывания в стационаре было немного меньше с точки зрения пребывания в стационаре в группе с низким расположением гематомы: 19 дней в среднем при медикаментозном лечении по сравнению с 14 днями при минимально инвазивной хирургии. Количество дней пребывания в ОИТ также сократилось для группы с низким расположением гематомы: при медикаментозном лечении в среднем около семи дней в ОИТ, а при минимально инвазивной хирургии – 4,4 дня. Это подчеркивает потенциал процедуры Artemis в снижении нагрузки на ресурсы здравоохранения.

Частота интубации у пациентов была ниже. Для пациентов, получавших медикаментозное лечение, частота интубации на 30-й день составляла около 12%, в то время как в группе минимально инвазивной хирургии – только около 4% на 30-й день. Это позволяет предположить, что процедура Artemis может улучшить дыхательную функцию и уменьшить потребность в искусственной вентиляции легких.

Процедура ENRICH показана при низко расположенных супратенториальных кровоизлияниях, что демонстрирует ее эффективность в улучшении исходов для этой конкретной группы пациентов. Можно привести аргументы в пользу выполнения также процедуры MIND, хотя уровень доказательности не столь высок, учитывая, что функциональное улучшение у пациентов наступает гораздо раньше, экстубация может быть проведена раньше, и, возможно, они могут быть выписаны из больницы раньше. Эти данные предоставляют ценную информацию для врачей при принятии обоснованных решений о хирургическом лечении ВМК.

В заключение следует отметить, что в этом выпуске был рассмотрен ряд важных тем в лечении инсульта: от инновационных методов лечения депрессии после инсульта и соображений по тромболизису у пожилых людей до влияния COVID-19 на инсульт в детском возрасте и хирургических вмешательств при внутримозговом кровоизлиянии. Информация, предоставленная доктором Fiorella об исследовании MIND, высветила потенциальные преимущества и ограничения минимально инвазивных хирургических подходов, предоставив ценные указания для врачей, принимающих сложные решения о лечении. Эти исследования указывают на области для будущих исследований, потенциально улучшающих лечение инсульта и его исходы.