Доктор Соланж Питерс, PhD — прорывная прецизионная терапия: практическое руководство по оптимальному лечению NTRK-слияний и HER2-мутаций при распространённом НМРЛ

Молекулярное тестирование на NTRK-слияния и HER2-мутации в НМРЛ остается недоступным во многих регионах, что лишает пациентов эффективных таргетных препаратов. При этом новые ингибиторы демонстрируют впечатляющие результаты у пациентов с этими редкими альтерациями.

NTRK-слияния: эталон опухоль-агностической терапии

NTRK-слияния встречаются крайне редко в НМРЛ — несколько случаев в год на центр. Альтерации обнаруживают независимо от возраста, пола, курительного анамнеза и гистологии; они взаимоисключающи с другими драйверными мутациями.

Скрининг и тестирование

Алгоритм выявления: иммуногистохимия (ИГХ) как первичный скрининг всех пациентов с НМРЛ, затем подтверждение положительных результатов RNA-NGS или FISH. ИГХ дешевая, быстрая (результат за 3 дня), с чувствительностью 100%, но умеренной специфичностью — требует верификации.

В центрах с доступом к DNA/RNA-NGS можно проводить параллельное тестирование сразу, минуя ИГХ-скрининг.

Эффективность NTRK-ингибиторов

Ларотректиниб — первый препарат класса. В фазе I/II показал ответ у 77% пациентов с различными опухолями, включая НМРЛ (69% ответов в подгруппе НМРЛ). Медиана выживаемости без прогрессирования еще не достигнута.

Энтректиниб продемонстрировал ответ у 61% пациентов в смешанной популяции, медиана ВБП 14 месяцев, общая выживаемость около 3 лет. В НМРЛ: ответ у 62% TKI-наивных пациентов.

Репотректиниб — более новый препарат с активностью как у TKI-наивных (56% ответов), так и предлеченных NTRK-ингибиторами пациентов (аналогичная частота ответов).

Зурлетректиниб (китайская разработка) показал ответы >80% с улучшенной аффинностью и проникновением в мозг.

Токсичность и управление побочными эффектами

Все NTRK-ингибиторы имеют схожий профиль токсичности: головокружение (нарушение проприоцепции), прибавка веса (полифагия), нейропатия, гепатотоксичность. НЯ 3-4 степени у ~30% пациентов.

Критично: пациенты часто не сообщают о токсичности добровольно. Необходимо активно спрашивать о головокружении, нарушении походки, прибавке веса. Большинство НЯ купируются редукцией дозы.

Механизмы резистентности

Преимущественно on-target резистентность (вторичные мутации в NTRK), в отличие от ALK и KRAS. Репотректиниб может преодолевать некоторые механизмы резистентности к ларотректинибу/энтректинибу.

Применение в первой линии

NTRK-ингибиторы должны использоваться в первой линии метастатического процесса. Сравнение с химиотерапией нарушает принцип эквипойза — эффективность таргетной терапии очевидно выше при лучшей переносимости.

HER2-мутации: новая эра таргетной терапии

HER2-мутации обнаруживают в ~4% случаев НМРЛ. В отличие от HER2-амплификации в раке молочной железы, в легких ключевое значение имеют мутации в киназном домене.

Трастузумаб дерукстекан — прорыв в лечении

T-Dxd — конъюгат антитело-лекарство с дозой 5,4 мг/кг каждые 3 недели (НЕ 6,4 мг/кг, как в первых исследованиях). Исследования DESTINY-Lung-01/02 показали:

• Ответ у 50% пациентов с HER2-мутантным НМРЛ

• Длительность ответа >12 месяцев

• Интракраниальная активность: ответ у 50% пациентов с метастазами в мозг, уменьшение размеров у 86%

Ключевая токсичность: интерстициальная болезнь легких у 15% (на дозе 5,4 мг/кг против 27% на дозе 6,4 мг/кг). Также тошнота, рвота, цитопения.

Пероральные ингибиторы нового поколения

Зонгертиниб (одобрен FDA): ответ у 71% пациентов, контроль болезни 96%, интракраниальные ответы 41%. Основная токсичность — диарея (в основном 1-2 степени).

Севабертиниб: исследование SOHO-01 показало ответ >60%, контроль болезни >80%. В первой линии лучшая переносимость — диарея 3 степени только в единичных процентах.

Программы фазы III в первой линии

Три крупных исследования тестируют HER2-ингибиторы в первой линии:

• SOHO-02: севабертиниб vs стандарт лечения

• BEAMION LUNG-2: зонгертиниб vs стандарт лечения

• DESTINY-Lung-04: T-Dxd vs стандарт лечения

Обновленные данные WCLC 2025

Зонгертиниб (BEAMION LUNG-1): у пациентов с метастазами в мозг интракраниальный ответ 41%, контроль болезни 83%, медиана ВБП 8,3 месяца. У 95% пациентов отмечено уменьшение размеров метастазов в мозг.

Севабертиниб (SOHO-01): лучшие результаты у пациентов с <2 линий терапии (ответ 75% vs 70%) и при мутации YVMA + дикий тип p53 (ВБП 10,6 месяцев vs 3,9 месяцев при других мутациях).

Тестирование: когда и как

NTRK-скрининг: ИГХ всем пациентам с НМРЛ при диагнозе, подтверждение RNA-NGS. При доступности — параллельное DNA/RNA-NGS тестирование.

HER2-тестирование: NGS для выявления мутаций обязательно всем пациентам при диагнозе. ИГХ для оценки гиперэкспрессии (реже встречается, показание для T-Dxd в агностическом режиме при 3+ экспрессии).

📌 Основные выводы для практикующих врачей

1. NTRK-слияния требуют системного скрининга: ИГХ всем пациентам с НМРЛ → подтверждение RNA-NGS при позитивном результате

2. NTRK-ингибиторы показаны в первой линии при метастатическом процессе — эквипойза с химиотерапией нет

3. Активно выявляйте токсичность NTRK-ингибиторов: головокружение, прибавку веса, нейропатию — пациенты не всегда сообщают о симптомах добровольно

4. HER2-мутации требуют NGS-тестирования всех пациентов — 4% частота в НМРЛ, высокая эффективность таргетной терапии

5. T-Dxd эффективен при метастазах в мозг (ответ ~50%), но требует мониторинга интерстициальной болезни легких (15% частота)

6. Пероральные HER2-ингибиторы (зонгертиниб, севабертиниб) демонстрируют ответы >70% с лучшей переносимостью в первой линии

7. Фаза III исследования HER2-ингибиторов в первой линии завершаются в ближайшее время — ожидается смена стандартов лечения