PsychNews Special Report: Клозапин — пересмотр золотого стандарта

Этот выпуск посвящен важности клозапина в психиатрии, его эффективности как золотого стандарта лечения резистентной к терапии шизофрении и причинам недостаточного использования. Ассистент-профессор психиатрии и поведения человека доктор Жаме Перо и клинический доцент клинической фармации доктор Фарах Хорасани обсуждают последние обновления в применении клозапина и распространенные проблемы.

Эффективность и недостаточное использование клозапина

Эффективность клозапина при резистентной к лечению шизофрении была доказана в исследованиях после одобрения FDA в 1989 или 1990 году. Многочисленные хорошо организованные исследования продемонстрировали его эффективность, используя такие показатели, как частота прекращения лечения и эффективность ответа по шкалам PANS или BPRS. В этих исследованиях основное внимание уделялось лицам, у которых ранее не было эффекта от как минимум двух адекватных по продолжительности курсов других антипсихотиков, как типичных, так и атипичных.

Несмотря на доказанную эффективность, клозапин недостаточно используется из-за таких проблем, как коды авторизации и барьеры в общении между врачами и аптеками. Доктор Курасани отмечает, что с точки зрения аптеки получение кодов авторизации может быть проблемой, часто усугубляемой необходимостью беспрепятственного общения между врачами и аптекой. К сожалению, этот процесс привел к значительным дискуссиям и задержкам, препятствуя своевременному доступу к этому важному лекарству.

Титрование и особые группы пациентов

Доктор Эспехо обсуждает титрование клозапина, ссылаясь на этнические рекомендации, которые дифференцируют восточноазиатские популяции от европейских и коренных американцев. Важно учитывать эти этнические различия при назначении и корректировке дозировок клозапина. Для азиатских популяций рекомендуются более низкие дозы и меньшее титрование, с более низкой целевой терапевтической дозой, что обеспечивает эффективность и безопасность лечения.

Типичная схема титрования в США часто направлена на диапазон, начинающийся с 150 мг, в то время как ранее 250 мг или более считалось терапевтическим. Доктор Эспехо отмечает, что, следуя рекомендациям для нижней границы диапазона, распространенный подход включает начало с 12,5 мг и постепенное увеличение примерно до 75-100 мг в течение первой недели. Это контрастирует с более агрессивным титрованием, которое могло начинаться с 50 мг и ускоряться.

Пожилым пациентам требуется более медленное титрование из-за замедленного метаболизма и выведения лекарств. Доктор Хорасани объясняет, что возраст существенно влияет на то, как перерабатывается клозапин, отмечая, что если у молодого взрослого период полувыведения может составлять около суток, то у пожилого пациента период полувыведения может увеличиться до трех дней. Такое пролонгированное присутствие препарата может повысить риск побочных эффектов, таких как ортостатическая гипотензия и седация, что требует более осторожного и индивидуального подхода к титрованию.

Терапевтический лекарственный мониторинг необходим, стремясь к уровням выше 350. Доктор Хорасани объясняет, что пациенты с уровнем выше 350, как правило, лучше реагируют, особенно если этот уровень поддерживается в течение примерно 12 недель. Для пациентов азиатского происхождения терапевтические уровни могут быть достигнуты при более низких дозах, что подчеркивает важность ранней проверки уровней для персонализации лечения.

Программа REMS и риск агранулоцитоза

Доктор Эспехо объясняет, что FDA отменило процесс REMS, но врачам по-прежнему рекомендуется следовать указаниям, содержащимся в инструкции по применению. Ранее программа REMS требовала внесения пациентов в реестр и проверки абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), с еженедельным мониторингом в течение первых шести месяцев, затем два раза в неделю и затем ежемесячно в течение неопределенного времени. Этот строгий мониторинг был предназначен для снижения риска тяжелой нейтропении, что является серьезной проблемой при использовании клозапина.

Доктор Хорасани считает, что риск агранулоцитоза составляет менее 1% и несколько преувеличен. Другие страны, такие как Австралия, Новая Зеландия и скандинавские страны, ослабили ограничения на мониторинг. Рекомендации этих стран часто отражают понимание того, что риск агранулоцитоза наиболее высок в течение первых 18 недель терапии и значительно снижается после первого года.

Лечение миокардита

Доктор Эспехо отмечает, что самый высокий риск развития миокардита возникает на этапе инициации. Мониторинг включает лабораторные маркеры, такие как С-реактивный белок (СРБ) и тропонин, а также контроль жизненно важных показателей на наличие лихорадки и клинических симптомов, таких как боль в груди и одышка, особенно в первые четыре-восемь недель. Раннее выявление и вмешательство имеют решающее значение для управления этим потенциально фатальным риском.

Решение о продолжении или прекращении приема зависит от результатов лабораторных исследований, клинической картины и наличия альтернативных лекарств. Метаанализ показал 65-70% успеха, но также и один смертельный исход, что делает решение сложным. Рекомендуется консультация с кардиологом для тщательной оценки потенциальных преимуществ и рисков.

Побочные эффекты и лечение

Доктор Хорасани делит побочные эффекты клозапина на острые и хронические, а также на идиосинкразические и дозозависимые. Острые эффекты включают седацию и ортостатическую гипотензию, которые часто являются дозозависимыми и поддаются контролю путем замедления титрования или корректировки дозы на основании терапевтического лекарственного мониторинга. Хронические проблемы включают запоры и долгосрочные сердечные эффекты, такие как кардиомиопатия, требующие бдительного управления.

Рекомендуются профилактические слабительные, такие как лактулоза, полиэтиленгликоль, сенна и бисакодил, но не объемные слабительные. Доктор Хорасани предупреждает, что объемные слабительные, такие как псиллиум, могут усугубить обструкцию или непроходимость тонкого кишечника при недостаточном потреблении жидкости. Во многих больницах внедрены инициируемые медсестрами протоколы для мониторинга и документирования дефекаций, обеспечивающие своевременное вмешательство для предотвращения осложнений.

Метаболические риски и профилактическое применение метформина

Метаболические риски, включая увеличение веса, значительны при применении клозапина. Доктор Эспехо ссылается на недавние работы, в том числе доктора Кэролин, о профилактическом использовании метформина. Эти исследования смещают акцент на проактивное управление метаболическими побочными эффектами.

Доктор Алкохол также работал над этой статьей и сказал, что начало приема метформина одновременно с началом приема клозапина может снизить метаболический риск и повысить приверженность лечению. Исследование включает алгоритм, разбивающий риски по сравнению с клозапином, оланзапином, антипсихотиками среднего и более низкого риска. Этот проактивный подход направлен на улучшение как физического здоровья, так и приверженности лечению пациентов, принимающих эти лекарства.

Лечение отсутствия ответа на клозапин

Электросудорожная терапия (ЭСТ) является методом лечения, подтвержденным в литературе, для пациентов, рефрактерных к клозапину. Доктор Хорасани отмечает, что ЭСТ может дать дополнительный толчок для пациентов с частичным или отсутствующим ответом. Есть хорошие данные, полученные из небольших исследований, показывающие, что ЭСТ может быть этим дополнительным толчком для людей, которые либо частично реагируют, либо вообще не реагируют на клозапин.

Аугментация антипсихотиками, особенно арипипразолом, является еще одним вариантом, хотя литературная поддержка не так сильна. Доктор Хорасани предлагает выбирать что-то фармакологически отличное от клозапина, например рисперидон или галоперидол. Если необходима аугментация, в идеале выбранный препарат должен фармакологически отличаться от клозапина, стремясь к отличному механизму действия, чтобы минимизировать аддитивные побочные эффекты и воздействовать на различные симптомы.

Доктор Эспехо подчеркивает важность приверженности лечению и рассмотрения вариантов инъекций длительного действия. Крайне важно подождать 12 недель при терапевтическом уровне 350, прежде чем добавлять другой препарат. Эта стратегия гарантирует, что пациент прошел адекватный курс клозапина, прежде чем рассматривать дополнительные вмешательства.

Фармакогеномика

В настоящее время нет доказательств, подтверждающих фармакогеномное тестирование для клозапина. Доктор Хорасани объясняет, что клозапин в основном метаболизируется CYP1A2, с незначительным метаболизмом CYP3A4 и 2D, и нет никаких рекомендаций по тестированию полиморфизма CYP1A2. CPIC, руководящий орган по фармакогеномике, в настоящее время составляет консенсусную статью об использовании антипсихотиков и фармакогеномном тестировании; маловероятно, что он будет рекомендовать фармакогеномное тестирование для клозапина.

Будущие направления

Синтомалин тропсия является новым агентом с уникальным механизмом, который не включает дофамин. Доктор Эспехо упоминает, что многие пациенты уже спрашивают об этом, хотя исследования еще не проводились при резистентной к лечению шизофрении или аугментации клозапином. Хотя этот новый агент вызывает волнение, крайне важно умерять ожидания, пока не появится больше данных о его эффективности в конкретных популяциях.

Нейромодуляция, особенно транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС), является захватывающей областью в психиатрии. Потенциал персонализации нейромодуляции с помощью визуализации улучшается. Хотя необходимы более крупные исследования, перспектива адаптации методов нейромодуляции к индивидуальным профилям пациентов очень перспективна для улучшения результатов лечения.

Клозапин и суицидальность

Клозапин получил одобрение FDA для устранения суицидальных мыслей и поведения у пациентов с шизоаффективным расстройством на основании исследования INTERSEP. Небольшие исследования и отчеты о случаях предполагают возможность использования при суицидальном поведении при биполярном расстройстве и пограничном расстройстве личности. Несмотря на эти многообещающие результаты, клозапин часто резервируют для случаев, когда другие методы лечения оказались неэффективными, из-за опасений по поводу побочных эффектов и сложностей мониторинга.

В этом выпуске освещена роль клозапина как золотого стандарта, последние обновления в его использовании, управление побочными эффектами и будущие направления. Ключевые выводы включают персонализированное дозирование, тщательный мониторинг и изучение новых методов лечения, что необходимо для оптимизации результатов лечения пациентов и повышения качества психиатрической помощи.