Персонализация лечения рака легких с помощью ctDNA: где мы находимся и куда движемся

Я создам подробный обзор выпуска подкаста об использовании ctDNA в лечении рака легких с участием докторов Вамси Велчети и Чару Аггарвал. В ходе дискуссии обсуждается эволюция ctDNA как инструмента в прецизионной онкологии и ее значение для рака легких, включая потенциальную роль на ранних стадиях.

Циркулирующая опухолевая ДНК (ctDNA) предполагает оценку ДНК, происходящей из опухоли, в кровотоке. Каждая опухоль выделяет небольшие фрагменты своей ДНК в кровоток, и это явление наблюдается при различных солидных опухолях. Сейчас у нас есть технология выделения этой ДНК опухолевого происхождения из кровотока, что позволяет нам амплифицировать и секвенировать эти мельчайшие фрагменты ДНК, что в конечном итоге позволяет проводить персонализированную терапию.

ctDNA при метастатическом раке легких

ctDNA прочно зарекомендовала себя в лечении метастатического рака легких, хотя некоторые подходы остаются экспериментальными. Давайте немного проясним ситуацию и подготовим почву для того, как мы используем ctDNA в клинической практике прямо сейчас. Я думаю, что большинству пациентов, когда они поступают с новым диагнозом рака легких IV стадии, мы хотим провести тестирование на биомаркеры, что, по сути, должно быть установленным стандартом.

Тестирование на биомаркеры является стандартом для впервые диагностированного рака легких IV стадии, согласно рекомендациям NCCN и международным руководствам. В рекомендации NCCN и, фактически, в международные руководства также входит рассмотрение возможности использования тестирования на основе крови или плазмы для поиска биомаркеров. Вместо того, чтобы полагаться только на тестирование на основе тканей, как это было в нашей исторической практике, мы теперь используем подходы, основанные на плазме, для выявления критических биомаркеров.

Тестирование на основе крови или плазмы позволяет выявить от семи до девяти немедленно действующих мутаций. Это биомаркеры, которые могут быть действительно вовлечены в терапию первой или второй линии. Это отход от исторической практики, когда тестирование на основе тканей было нормой, но теперь подходы, основанные на плазме, необходимы для выявления этих важнейших мутаций. Выявляя эти мутации, мы можем лучше адаптировать планы лечения к конкретным потребностям каждого пациента.

Методы вычислительного интеллекта объединяют геномные, радиомические и гистологические признаки. Существует большой интерес к тому, как мы можем использовать геномные сигнатуры, полученные либо из тканей, либо из тестирования биомаркеров на основе ctDNA. Затем это объединяется с радиомическими и гистологическими признаками, с изучением паттернов H&E, чтобы улучшить наше понимание болезни.

Алгоритмы искусственного интеллекта прогнозируют баллы рецидива или создают прогностические сигнатуры. Цель состоит в том, чтобы использовать алгоритмическое обучение ИИ для прогнозирования баллов рецидива или для разработки прогностических сигнатур, которые могут быть чрезвычайно полезны в лечении рака легких. Эти передовые вычислительные методы обещают улучшить нашу способность прогнозировать исходы для пациентов.

Эти методы многообещающие, но все еще находятся на очень ранней стадии разработки. Обсуждаемые нами методы ИИ и вычислительные методы являются перспективными и многообещающими. Предлагая большой потенциал, они все еще находятся на ранних стадиях разработки. Настоящая проблема сейчас — значительный пробел во внедрении молекулярного тестирования.

Проблемы в молекулярном тестировании

Даже в 2025 году существуют значительные пробелы во внедрении молекулярного тестирования. Даже сегодня все еще существуют значительные пробелы в обеспечении того, чтобы все пациенты с метастатическим раком легких проходили тестирование на все необходимые биомаркеры. И это несмотря на признанную важность тестирования на биомаркеры для выбора соответствующей терапии.

Многие пациенты не проходят тестирование на все биомаркеры. Как вы и я видим пациентов с раком легких, большая часть из них либо не проходит тестирование, либо начинает терапию до получения результатов анализов. Так что это реальная проблема, которую нам нужно решить, чтобы улучшить результаты лечения пациентов.

Доктор Аггарвал и доктор Велчети видят пациентов, которые либо не проходят тестирование, либо начинают терапию до получения результатов. Это реальная проблема в нашей области. Нам необходимо найти способы обеспечить своевременное и всестороннее тестирование на биомаркеры большему количеству пациентов.

Четыре-пять лет назад общенациональные показатели тестирования на биомаркеры составляли от 40% до 50%. Однако на национальных конференциях, в том числе на конференциях Американского общества клинической онкологии, было представлено много данных, из которых мы увидели, что в масштабах страны показатели тестирования на биомаркеры, вероятно, находятся в диапазоне от 40% до 50%. Есть оптимизм, что мы движемся в правильном направлении.

Благодаря доступности тканей и плазмы показатели тестирования растут и приближаются к 70% у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких. Если бы вы провели опрос выборки или даже выполнили ретроспективное исследование данных, я считаю, что число приближается к 70% всех пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких. Это увеличение в значительной степени связано с доступностью вариантов тестирования как на основе тканей, так и на основе плазмы.

Доступность тканей является серьезным препятствием из-за небольших или некротических биопсий. Во многих случаях биопсии оказываются небольшими, или опухоль сильно некротизирована. Либо количество самой ткани невелико, либо его недостаточно для выполнения секвенирования генов.

Плазма решает проблему ограниченности тканей, увеличивая долю пациентов, которые проходят тестирование и получают правильную терапию. Когда у вас нет доступных тканей, мы, как и другие, показали, что вы можете эффективно использовать плазму, чтобы увеличить долю пациентов, которые не только проходят тестирование, но и получают правильную терапию. Это ценная альтернатива, когда образцы тканей неадекватны.

Инертность пациентов и врачей также является препятствием. Я думаю, что это и инертность пациентов, и инертность врачей, когда пациенты хотят начать лечение быстро и не хотят ждать. Врачи очень заняты и иногда хотят иметь возможность назначить лечение как можно скорее.

Существуют институциональные барьеры, поскольку не в каждом учреждении есть собственное оборудование для секвенирования генов. Не в каждом учреждении есть собственное оборудование для секвенирования генов, что создает проблемы. Мы должны подумать о том, как организовать отправку этих тестов быстрым и эффективным способом, чтобы получить результаты обратно.

Разработка механизмов рефлекторного тестирования имеет важное значение, наряду с решением финансовых вопросов. Некоторые учреждения действительно хорошо справляются с механизмами рефлекторного тестирования, а другие — нет. Нам необходимо разработать эти механизмы, а также решить финансовые вопросы, чтобы обеспечить экономически эффективное тестирование.

Внедрение в UPenn

В UPenn существует надежная парадигма рефлекторного тестирования при не плоскоклеточном, немелкоклеточном раке легких. Несколько лет назад мы ввели очень надежную парадигму рефлекторного тестирования. Почти все наши пациенты, независимо от стадии, с диагнозом не плоскоклеточного, немелкоклеточного рака легких, автоматически направляются в нашу лабораторию молекулярной патологии.

Образцы автоматически отправляются на секвенирование ДНК и РНК на основе слияния. Они проходят секвенирование генов как для ДНК, так и с помощью платформы на основе слияния РНК. Мы сделали это потому, что хотели ускорить и сократить время обработки для наших пациентов.

Это ускоряет время обработки и обеспечивает всестороннее тестирование, включая образцы РНК для слияний и пропусков мутаций, таких как medXon-14. Существует множество слияний, а также определенных пропусков мутаций, таких как medXon-14, которые могут быть пропущены при тестировании только ДНК. Действительно очень важно запускать образцы как ДНК, так и РНК.

При первичном диагнозе одновременно отправляются образцы тканей и жидкостная биопсия. Мы регулярно отправляем образцы тканей и жидкостную биопсию или плазменное NGS-тестирование одновременно при первичном диагнозе. Так, например, если пациент поступает с диагнозом рака легких 4 стадии, немелкоклеточного рака легких, его ткань уже может находиться в моей лаборатории молекулярной патологии на основании механизма рефлекторного тестирования, который я только что описал.

Механизм на основе подсказок облегчает заказ тестов на биомаркеры через электронные медицинские записи. У нас есть механизм на основе подсказок, который фактически облегчает ожидание заказов на тестирование биомаркеров для пациентов с новыми диагнозами метастатического немелкоклеточного рака легких. Как вы упомянули, доктор Велчети, как мы можем использовать ИИ и использовать наши электронные медицинские записи для выявления этих пациентов?

Программа отслеживает показатели тестирования и завершения до начала первой терапии. Мы смотрим на наши показатели тестирования на биомаркеры, а также на показатели завершения тестирования на биомаркеры до начала первой терапии. Это позволяет нам оценить эффективность нашего механизма на основе подсказок и определить области для улучшения.

Цель состоит в том, чтобы внедрить эти улучшения во всей сети, а не только в главной больнице. Многие из наших участвующих площадок являются кластерами для нашего рандомизированного контролируемого исследования по увеличению молекулярного тестирования. Я очень рад, что мы можем внедрить его не только в нашем главном филиале, центральной больнице Пенна, но и во всем нашем сообществе.

Наука о внедрении имеет решающее значение для продвижения этих практик. Недостаточно просто иметь лучшие технологии. Наука о внедрении — это реальная вещь, и я думаю, что нам всем нужно учиться друг у друга и продвигать эти вещи.

Новые парадигмы при заболевании на ранней стадии

Использование ctDNA на ранней стадии заболевания — это следующий рубеж. Я думаю, что использование ctDNA на ранней стадии заболевания — это наш следующий рубеж в борьбе с раком легких. Естественно, мы смогли успешно применить это на четвертой стадии.

ctDNA оказала значительное влияние на метастатические стадии. Это оказало значительное влияние на жизнь наших пациентов. И мы немного отстаем от остальных в плане использования MRD при раке легких.

Рак легких отстает в использовании MRD по сравнению с колоректальным раком, по которому проводятся крупные рандомизированные исследования. При колоректальном раке уже проведены крупные рандомизированные исследования на основе ctDNA-MRD, и он обычно используется при неврологических злокачественных новообразованиях. Поэтому логично, что мы тоже должны начать его использовать.

Хотя интуитивно ctDNA-MRD указывает на высокий риск, отсутствуют проспективные рандомизированные данные о том, как действовать на основании этой информации. У нас пока нет проспективных рандомизированных данных о том, как использовать ctDNA-MRD. Да, интуитивно мы бы сказали, что если вы обнаружите ctDNA-MRD, то у этого пациента высокий риск. Мы это выявляем, но на самом деле не знаем, что делать со второй частью этой информации.

Остаются вопросы о мерах по изменению риска после выявления пациентов с высоким риском. После того как вы выявили пациента с высоким риском, есть ли другие методы, которые мы можем применить, или есть ли лекарства, которые мы можем применить для изменения этого риска? И это то, чего, я думаю, у нас сейчас нет.

Время проведения анализа, будь то до или после операции, а также важность динамики ctDNA также неизвестны. Другое, чего у нас сейчас нет, — это время проведения анализа, когда его использовать. Следует ли его тестировать перед операцией? Является ли послеоперационный тест лучшим временем? Или наиболее важен мониторинг и динамика ctDNA?

Существует несколько коммерчески доступных тестов, некоторые из которых одобрены Medicare, но многие из них основаны на информации о тканях. В настоящее время на рынке существует несколько коммерчески доступных тестов. Некоторые из них даже имеют одобрение Medicare. Однако многие из этих тестов в настоящее время основаны на информации о тканях.

Тесты, основанные на информации о тканях, требуют секвенирования опухолевой ткани для разработки панели для отслеживания мутаций в крови. Тесты, основанные на информации о тканях, подразумевают, что вы берете кусок опухолевой ткани, секвенируете эту опухоль и на основе генного профиля этой опухоли разрабатываете панель, которую затем можно использовать для отслеживания мутаций в панели на основе крови. Для этого, как следует из названия, требуется опухоль.

Это создает проблемы с доступностью тканей, особенно при использовании тонкоигольных аспирационных биопсий для тестирования PD-L1 и секвенирования генов. Вы и я знаем, что, когда мы берем тонкоигольные аспирационные биопсии и используем их для тестирования PD-L1 и секвенирования генов, часто не остается достаточно ткани для проведения секвенирования всего генома или даже секвенирования всего транскриптома, что может потребоваться для создания некоторых из этих анализов. Можно ли это использовать перед операцией — большой вопрос, возвращаясь к идее доступности тканей.

Будущее за анализами, не основанными на опухолях, с использованием новых сигнатур, таких как протеомика или метилирование. Я думаю, что будущее за этой идеей анализов, не основанных на опухолях, потому что, если бы мы могли перейти к подходу, основанному только на крови или только на плазме, с использованием новых сигнатур, таких как протеомика или метилирование, я думаю, что это то, где будущее. Но мы все еще находимся на ранних стадиях открытия этих методов.

Остается высокий оптимизм в отношении того, что ctDNA-MRD может лучше выявлять пациентов с высоким риском и усиливать лечение. С этими тремя предостережениями я бы сказал, что оптимизм все еще очень высок. Я думаю, что CTD и AMRD — это правильное место для размышлений. Нам нужно сделать это для наших пациентов, чтобы лучше выявлять пациентов с высоким риском и думать о средствах усиления лечения для них.

Мониторинг таргетной терапии

В текущих исследованиях оценивается использование ctDNA для выбора соответствующей терапии первой линии и мониторинга ctDNA через шесть недель. Как выбрать несоответствующую терапию первой линии. Это оценивается в исследовании под названием SHEDDERS, где, если пациенты все еще положительны по CTDNA через шесть недель, вы можете усилить лечение, потому что они не «очистили» свою CTDNA.

В исследовании SHEDDERS оценивается усиление лечения, если пациенты все еще положительны по ctDNA через шесть недель. Мониторинг CTDNA в шестинедельном исследовании. Это основано на идее, что пациенты, у которых к этому моменту не была очищена ctDNA, могут получить пользу от более агрессивного подхода к лечению.

Отсутствие очистки ctDNA в метастатической стадии является плохим прогностическим фактором. Было проведено много исследований, которые показали, что отсутствие очистки CTDNA в метастатической стадии может быть плохим прогностическим фактором. Поэтому мониторинг уровня ctDNA может предоставить ценную информацию об ответе на лечение и прогнозе пациента.

Очистка ctDNA или уменьшение ее нагрузки улучшает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость, что показано как с помощью анализов, основанных на информации о тканях, так и без нее. Мы и другие показали, что, если вы очищаете свою CTDNA или если у вас происходит снижение нагрузки CTDNA в целом, это напрямую связано как с улучшением выживаемости без прогрессирования, так и с общей выживаемостью. Это было показано как с помощью анализов, основанных на информации о тканях, так и без нее.

Применение этих данных к заболеванию на ранней стадии является открытым исследовательским вопросом. Вопрос в том, можно ли применить эти данные к заболеванию на ранней стадии. Многие группы изучают это, и я думаю, что это совершенно разумно, особенно для определения продолжительности терапии, для определения оптимального времени, оптимального времени сканирования.

Раннее выявление паттернов резистентности может привести к раннему началу комбинированных стратегий. Это также своего рода раннее выявление паттернов резистентности, которые могут привести к раннему началу комбинированных стратегий. В будущем нас ждет много интересного, и я уверен, что мы увидим все больше и больше данных в ближайшие несколько лет.

Доктор Аггарвал по-прежнему рада возможности улучшить результаты лечения пациентов с помощью этих возможностей. Я по-прежнему очень рада всем возможностям улучшить результаты лечения наших пациентов.

В ходе обсуждения был подчеркнут преобразующий потенциал ctDNA в лечении рака легких. Были затронуты ключевые аспекты, такие как текущие применения, проблемы и будущие направления ctDNA как при метастатическом раке, так и на ранних стадиях.