Микробиология | Экзотоксины

Представляем подробный обзор выпуска подкаста, посвященного экзотоксинам. В нем рассматриваются механизмы действия экзотоксинов, их сравнение с эндотоксинами и клиническое применение.

Начнем со сравнения экзотоксинов и эндотоксинов. Экзотоксины вырабатываются как грамположительными, так и грамотрицательными бактериями, тогда как эндотоксины в основном связаны с грамотрицательными бактериями и листериями. Эти токсины различаются по своей белковой локализации: экзотоксины секретируются из клетки, а эндотоксины являются частью клетки, которая от нее отщепляется, например, липополисахариды.

Обзор экзотоксинов

В отличие от эндотоксинов, экзотоксины представляют собой белки, выделяемые как грамположительными, так и грамотрицательными бактериями. Важно отметить, что экзотоксины, как правило, не являются термостойкими и быстро разрушаются при температуре 60 градусов Цельсия, за исключением стафилококкового энтеротоксина. Мы рассмотрим различные типы экзотоксинов, включая энтеротоксины, поражающие ЖКТ, нейротоксины, воздействующие на нервы, пирогенные экзотоксины, стимулирующие высвобождение цитокинов, и тканево-инвазивные экзотоксины, облегчающие бактериальную инвазию.

Энтеротоксины воздействуют на ЖКТ, вызывая диарею за счет осмотического привлечения жидкости в кишечник. Энтеротоксины вызывают заболевания посредством двух основных механизмов. Первый включает инфекционную диарею, при которой бактерии колонизируют ЖКТ и непрерывно выделяют энтеротоксин до тех пор, пока инфекция не будет устранена.

Инфекционная диарея вызывается такими бактериями, как Vibrio cholera, E. coli, Campylobacter jejuni и Shigella dysenteriae. Другой механизм связан с пищевым отравлением, когда бактерии размножаются в пище и выделяют энтеротоксин, что приводит к диарее и рвоте, продолжающимся менее 24 часов. Бактерии, вызывающие пищевое отравление, включают Bacillus cereus и Staphylococcus aureus.

Нейротоксины воздействуют на нервы или нервно-мышечное соединение, вызывая паралич. Ярким примером бактерий, вырабатывающих нейротоксин, является Clostridium tetani. Эти токсины нарушают функцию нервов, приводя к сильным мышечным сокращениям и параличу.

Пирогенные экзотоксины стимулируют высвобождение цитокинов, что приводит к сыпи, лихорадке и синдрому токсического шока. Примеры бактерий, вырабатывающих пирогенные экзотоксины, включают Staph aureus и Streptococcus pyogenes. Чрезмерная стимуляция иммунной системы этими токсинами приводит к системным эффектам.

Тканево-инвазивные экзотоксины – это ферменты, разрушающие ткани, что позволяет бактериям проникать в организм хозяина. Примеры тканево-инвазивных экзотоксинов включают те, которые вырабатываются "бактериями голени" и стрептококком группы А. Эти ферменты разрушают клеточные структуры, позволяя бактериям распространяться внутри организма.

Индукторы цАМФ и патогены AB-ADP-рибозилирования

Индукторы цАМФ включают Vibrio cholera, Bordetella pertussis и E. coli (в частности, E-TEC), которые функционируют посредством АДФ-рибозилирования. Эти бактерии повышают уровень цАМФ, нарушая клеточные функции и вызывая такие симптомы, как сильная диарея и кашель. Bacillus anthracis также действует как индуктор цАМФ, при этом его фактор отека функционирует как аденилатциклаза.

Патогены, вовлеченные в AB-ADP-рибозилирование, включают Cornobacterium diphtheriae, Pseudomonas, Vibrio cholera, E. coli и Bordetella pertussis. Эти патогены используют АДФ-рибозилирование для модификации и разрушения белков клеток-хозяев. Staphylococcus aureus секретирует несколько экзотоксинов, включая суперантиген TSST1, энтеротоксин, эксфолиатин и белок А, каждый из которых способствует различным проявлениям заболевания.

Энтеротоксины: Vibrio Cholera и E. coli (E-TEC)

Токсин Vibrio cholera имеет структуру AB-токсина, где субъединица A является активным компонентом, ответственным за его токсическое действие. Этот токсин также включает АДФ-рибозилирование G-белка, стимулирующее аденилилциклазу, которая постоянно активирует GS-белок. Эта активация приводит к усилению перекачки хлорида в кишечник.

Токсин Vibrio cholera снижает абсорбцию натрия и перемещает воду в просвет кишечника, что приводит к обильной диарее по типу "рисового отвара". E. coli (E-TEC), также называемая E-TEC, содержит термолабильный токсин, который стимулирует аденилатциклазу, увеличивая цАМФ, подобно холере. Кроме того, он обладает термостабильным токсином, который стимулирует гуанилатциклазу, увеличивая цГМФ.

Нейротоксины: Clostridium Tetani и Clostridium Botulinum

Clostridium tetani блокирует высвобождение тормозных нейротрансмиттеров, таких как ГАМК и глицин, из клеток Реншоу в спинном мозге. Эта блокада приводит к беспрепятственным мышечным сокращениям, вызывая опистотонус, тризм (закрытую челюсть) и risus sardonicus. Механизм действия Clostridium tetani включает цинк-зависимую протеазу.

Clostridium botulinum блокирует пресинаптическое высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечном соединении (НМС). Эта блокада вызывает антихолинергические симптомы и паралич ЦНС, особенно поражая черепные нервы. Clostridium botulinum вызвана спорами, содержащимися в меде, которые поражают младенцев, вызывая "синдром вялого ребенка", и неправильно консервированных продуктах, которые поражают взрослых, а также включает цинк-зависимую протеазу.

Пирогенные экзотоксины: Staph Aureus и Strep Pyogenes

Суперантиген TSST1, вырабатываемый Staph aureus, вызывает синдром токсического шока, характеризующийся лихорадкой, сыпью и шоком. Суперантиген TSST1 связывается непосредственно с MHC2 и рецепторами Т-клеток, активируя большое количество Т-клеток, что стимулирует высвобождение интерферона-гамма и интерлейкинов. Этот процесс приводит к цитокиновому шторму и системной токсичности.

Эритрогенный токсин скарлатины, вырабатываемый Strep pyogenes, вызывает синдром, подобный токсическому шоку. Стрептолизин О является гемолизином, и его антиген, АСО, используется в диагностике ревматической лихорадки. Эти токсины приводят к воспалению и повреждению тканей.

Тканево-инвазивные токсины и разные экзотоксины

Тканево-инвазивные токсины включают Strep pneumonia, Haemophilus influenzae типа B и Neisseria, а также стрептококк группы А. Strep pneumonia, Haemophilus influenzae типа B и Neisseria секретируют IgA-протеазу для колонизации слизистой оболочки дыхательных путей. Этот фермент расщепляет IgA, облегчая адгезию и колонизацию бактерий.

Шига-токсин инактивирует рибосомальную субъединицу 60S млекопитающих, предотвращая связывание тРНК, что останавливает синтез белка. Шига-подобный токсин, высвобождаемый EHEC, имеет аналогичный механизм действия, приводящий к повреждению клеток и кровавой диарее. Шига-подобный токсин включает плазмиду, которая передается E. coli умеренным бактериофагом и имеет активную субъединицу A плюс пять связывающих субъединиц B.

Bordetella pertussis увеличивает цАМФ, ингибируя G-альфа-I, вызывая коклюш, и ингибирует хемокиновые рецепторы, вызывая лимфоцитоз. Он также нарушает фагоцитоз хозяином, способствуя сохранению инфекции. Bordetella pertussis имеет AB-токсин.

Токсин Bacillus anthracis индуцирует фактор отека, бактериальную аденилатциклазу, увеличивая цАМФ. Это повышение уровня цАМФ приводит к накоплению жидкости и отеку в пораженных тканях.

Токсин Coronibacterium diphtheriae является AB-токсином, который инактивирует фактор элонгации 2 (EF2), ингибируя синтез белка в клетках-хозяевах и вызывая гибель посредством АДФ-рибозилирования. EF2 необходим для транслокации пептидной цепи на рибосоме во время трансляции. Coronibacterium diphtheriae вызывает фарингит и псевдомембрану в горле, а экзотоксин A pseudomonas имеет аналогичный механизм действия.

C. difficile содержит AB-цитотоксин, который убивает энтероциты и вызывает псевдомембранозный колит, при этом токсин A привлекает нейтрофилы, а токсин B вызывает деполимеризацию актина. Токсин A вызывает воспаление и потерю воды в просвет кишечника. Токсин B разрушает целостность цитоскелета.

Экзотоксин C. perfringens, или альфа-токсин, представляет собой фосфолипазу C, вызывающую газовую гангрену и разрушающую лецитин в клеточных мембранах. Это разрушение приводит к разрушению клеточных мембран, гибели клеток, некрозу и гемолизу. Экзотоксин C. perfringens дает двойную зону гемолиза на кровяном агаре.

Применение знаний: Вопросы и ответы

У пациента с тяжелой водянистой диареей, вероятно, холера, производящая экзотоксины, которые активируют активность аденилилциклазы. Холерный токсин АДФ-рибозилирует субъединицу G-белка, что приводит к конститутивной активации и водянистому стулу. Это подчеркивает важность понимания механизмов действия токсинов для диагностики и лечения бактериальных инфекций.

У пациента с кровавой диареей и анемией, вероятно, энтерогеморрагическая кишечная палочка (EHEC), которая вырабатывает шига-подобный токсин, ингибирующий рибосомальную субъединицу 60S. Антибиотики могут увеличить риск развития гемолитико-уремического синдрома (ГУС) при инфекциях EHEC. При ведении инфекций EHEC крайне важно осознавать эти риски.

Подводя итог, мы рассмотрели экзотоксины, их разнообразные механизмы действия и примеры, такие как холера, столбняк и E. coli, а также диагностические и терапевтические соображения. Твердое понимание этих токсинов необходимо для эффективного лечения связанных с ними инфекций и состояний.