Основные исследования ВИЧ, повлиявшие на мою практику после CROI 2025 — Доктор Хлоя Оркин и доктор Жан-Мишель Молина

В этом выпуске доктор Хлоя Оркин из Лондонского университета королевы Марии и доктор Жан-Мишель Молина из Парижского университета Сити обсуждают основные моменты конференции CROI 2025, освещая достижения в лечении и профилактике ВИЧ. Они углубляются в обновленные анализы исследования CARES, потенциальные методы лечения ВИЧ, такие как доравирин/ислатравир, и влияние широко нейтрализующих антител на лечение ВИЧ.

Начну с обновления по исследованию CARES, в котором оценивался каботегравил/рилпивирин длительного действия в странах Африки к югу от Сахары с использованием подхода общественного здравоохранения. При таком подходе у врачей, включавших людей в исследование, не было доступа к результатам исходного генотипического теста. Вместо этого участники получали каботегравил/рилпивирин каждые два месяца или пероральную терапию. Сейчас анализ сосредоточен на результатах 96-й недели, после первоначальных результатов 48-й недели, которые показали не меньшую эффективность по сравнению с пероральной АРТ.

В исследование CARES была включена разнообразная группа, в том числе 58% женщин, причем у каждой пятой индекс массы тела (ИМТ) превышал 30, и преимущественно чернокожие участники. Среднее время лечения первой линии составляло восемь лет, и важно отметить, что 74% ранее подвергались воздействию ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ). Однако большинство, более 90%, на момент переключения принимали ингибиторы интегразы, что указывает на когорту со значительным опытом лечения.

Было проведено ретроспективное тестирование провирусной ДНК для оценки резистентности, которое показало, что у 55% участников был подтип A1. Это очень важно, поскольку в прошлом считалось, что этот подтип связан с биологической неэффективностью. Но результаты этого исследования явно опровергли эту теорию, подчеркнув необходимость переоценки предыдущих предположений об исходах, специфичных для подтипов.

Первоначальные данные 48-й недели показали, что у 10% была промежуточная или высокая устойчивость к ропивирину, а у 8% — к каботегравиру. Однако анализ 96-й недели исключил мутации, связанные с ApoBec, которые могут снизить вирусную пригодность и способность к репликации. Это исключение обеспечило более точное представление об уровнях резистентности, поскольку мутации ApoBec могут создать ложное впечатление об устойчивости к лекарствам.

Результаты на 96-й неделе были отличными: почти у 97% в группе каботегравира вирус не определялся, что отражает результаты, наблюдавшиеся на 48-й неделе. Впечатляет, что 97% инъекций были сделаны вовремя, что демонстрирует высокую приверженность режиму длительного действия. В исследовании также сообщалось о низком уровне серьезных нежелательных явлений, о том, что подобные реакции в месте инъекции редко требовали прекращения лечения, и о большей удовлетворенности лечением, что подчеркивает переносимость и предпочтение пациентами терапии длительного действия.

К 96-й неделе у четырех участников наблюдалась вирусологическая неэффективность, что составляет 1,6%. В трех случаях были обнаружены мутации как ННИОТ, так и каботегравира, причем участники находились в категории с более низким ИМТ. Эти результаты по резистентности подчеркивают важность учета исходных характеристик и профилей резистентности при интерпретации вирусологических исходов.

В двух исследованиях оценивался переход с перорального лечения на дураверин/латравир у людей с подавленной вирусной нагрузкой. Одно исследование было слепым, с переходом с биктегравира/тенофовира алафенамида фумарата/эмтрицитабина (BICTEGA-RAFTC) и TAP, а другое было открытым, с переходом с любого перорального лечения, причем в обоих использовалась более низкая доза услатравира. Эти исследования были направлены на оценку эффективности и безопасности этой стратегии переключения в поддержании подавления вирусной нагрузки.

Оба исследования продемонстрировали не меньшую эффективность дураверина/латравира, без возникновения резистентности в процессе лечения. Слепое исследование показало, что общее количество лимфоцитов и количество CD4 отслеживаются вместе, что указывает на стабильную иммунную функцию. Эти результаты подтверждают потенциал дураверина/латравира в качестве жизнеспособного варианта для упрощения режимов лечения у людей с подавленной вирусной нагрузкой.

Открытое исследование показало аналогичные результаты, без неблагоприятного воздействия на количество лимфоцитов при более низкой дозе услатравира. Было зарегистрировано три случая низкой виремии без антигенемии или повышения уровня трансаминаз, и у двух человек развился острый гепатит B после отмены тенофовира или эмтрицитабина с тенофовира алафенамидом (Taf-FTC). Это подчеркивает важность мониторинга реактивации вируса гепатита B (HBV) при прекращении приема препаратов, активных против HBV, таких как тенофовир или Taf-FTC.

Изменения веса в слепом исследовании были незначительными, но открытое исследование показало больший набор веса при приеме деровира/латрибира. Это было связано с участниками, которые принимали тенофовир дизопроксил фумарат (TDF) или эфавиренз, поскольку известно, что эти препараты подавляют вес. После отмены этих препаратов наблюдалось увеличение веса, что свидетельствует о возвращении к более естественной траектории веса.

Нейтрализующие антитела и новые препараты

Доктор Молина теперь обсудит нейтрализующие антитела, выделив исследование, в котором использовалась тройная комбинация ленакапавира, теропавимаба (TAP) и зинлививимаба. Теропавимаб — это нейтрализующее антитело, нацеленное на сайт связывания CD4 GV120, а зинлививимаб нацелен на 3-свободную петлю TB120. Целью было поддержание подавления вирусной нагрузки у взрослых, полностью подавленных пероральными препаратами АРТ в течение как минимум 12 месяцев, с исходной вирусной восприимчивостью и количеством клеток CD4 выше 200.

Первичной конечной точкой была доля людей с уровнем РНК ВИЧ в плазме выше 50 копий на мл на 26-й неделе. Только у одного человека в группе ленакапавира наблюдалась вирусологическая неэффективность, обнаруженная на 12-й неделе, с более низкими концентрациями ленакапавира. Это побудило к дальнейшему изучению факторов, влияющих на концентрации ленакапавира, и их влияния на вирусологический контроль.

На 24-й неделе у этого человека была выявлена устойчивость к ленакапавиру с мутацией в позиции 67 и потерей восприимчивости к ZAP. В целом, у 96% в обеих группах вирус не определялся, при этом была обнаружена низкая доля антилекарственных антител. Это говорит о том, что тройная комбинация в целом хорошо переносилась и эффективно поддерживала подавление вирусной нагрузки, с ограниченным развитием резистентности или антилекарственных антител.

В исследовании EMBRACE использовалось другое антитело, N6LS, нацеленное на сайт связывания CD4 GP120, в сочетании с каботегравиром у людей с подавленной вирусной нагрузкой. Участники были рандомизированы в группы: N6LS внутривенно (в/в) каждые четыре месяца плюс каботегравир каждый месяц, N6LS 3000 мг плюс каботегравир ежедневно (подкожно) или продолжение пероральной АРТ. Исследование было направлено на оценку эффективности и безопасности этих различных режимов длительного действия в поддержании подавления вирусной нагрузки.

У 4% людей с в/в N6LS и 6% с подкожным N6LS уровень РНК ВИЧ был выше 50 копий. У четырех участников была подтверждена вирусологическая неэффективность, по два в каждой группе N6LS. Эти результаты показывают, что, хотя режимы длительного действия в целом были эффективны, у небольшой части участников наблюдалась вирусологическая неэффективность, что подчеркивает необходимость постоянного мониторинга и потенциальной оптимизации стратегий дозирования.

В группе в/в N6LS ни у одного из участников не развилась устойчивость к ингибиторам интегразы (insti), но у обоих наблюдалось увеличение IC90 к N6LS. В группе подкожного N6LS у одного участника развилась устойчивость к insti, но ни у кого не было увеличения IC90 к N6LS. У всех вирусная нагрузка была подавлена при переходе на стандартную АРТ, что подчеркивает важность наличия альтернативных вариантов лечения в случае вирусологической неэффективности или развития резистентности.

Многообещающие исследования фазы 2a

Перейдем теперь к многообещающим исследованиям фазы 2a, в которых изучались новые препараты: VH184, insti третьего поколения, и VH499, ингибитор капсида ВИЧ. VH184 продемонстрировал активность in vitro против всех мутаций резистентности к интегразе. Эти препараты представляют собой новые подходы к лечению ВИЧ и потенциально могут удовлетворить неудовлетворенные потребности у пациентов с лекарственно-устойчивым вирусом.

Монотерапия VH184 привела на 10-й день к снижению РНК ВИЧ как минимум на два порядка при дозах от 50 до 300 мг. VH499 привел к снижению вирусной нагрузки в диапазоне от 1,8 до 2,2 после 10 дней. Эти ранние результаты показывают, что оба препарата обладают мощной противовирусной активностью и требуют дальнейшего изучения.

У одного участника, получавшего низкую дозу VH499, развилась резистентность к ингибитору капсида, что указывает на низкий генетический барьер. Оба препарата планируется исследовать в качестве инъекционных препаратов длительного действия. Это может обеспечить более удобные и менее частые варианты дозирования для пациентов, улучшая приверженность и общие результаты лечения.

Исследование Rio

Теперь давайте обсудим исследование Rio, направленное на определение того, может ли комбинация широко нейтрализующих антител (BNAPs) обеспечить вирусный контроль без АРТ. В плацебо-контролируемом исследовании использовались TAB и ZAB у взрослых, которые начали АРТ во время первичной ВИЧ-инфекции, имели CD4 выше 500 и вирусная нагрузка у которых была подавлена в течение как минимум года. Это исследование было направлено на изучение потенциала BNAPs в индукции устойчивой вирусной ремиссии, что является основной целью исследований ВИЧ.

Участники получали антитела или плацебо и проходили аналитическое прерывание лечения (ATI) на срок до 20 недель. Первичной конечной точкой была виремия, возобновившаяся к 20-й неделе после прерывания АРТ. ATI — это стратегия, используемая для оценки потенциала вирусного контроля в отсутствие АРТ, предоставляющая ценную информацию об иммунном ответе хозяина.

У 75% тех, кто получал BNABs, не было виремии, возобновившейся к 20-й неделе, по сравнению с 8,8% тех, кто получал плацебо. Среднее время до возобновления виремии у тех, кто получал BNABs, составило 62,3 недели. Эти результаты показывают, что BNAPs могут значительно замедлить возобновление виремии после прерывания АРТ, потенциально приводя к более длительным периодам вирусного контроля.

У 57% тех, кто получал BNABs, и у которых виремия не возобновилась к 20-й неделе, не было виремии, возобновившейся к 48-й неделе. Семь из 29 участников, получавших BNABs, оставались вирусологически подавленными в течение более 72 недель после ERT. Это указывает на то, что подгруппа людей может достичь длительной вирусной ремиссии с помощью терапии BNAP, что подчеркивает потенциал этих агентов в изменении течения ВИЧ-инфекции.

Профилактика ВИЧ

Теперь перейдем к профилактике ВИЧ. В исследовании PILAR, исследовании ACTG, оценивалась интеграция каботегравира длительного действия в 17 клиниках в приоритетных районах США с высокой эпидемией ВИЧ. 22% участников ранее не получали пероральную доконтактную профилактику (PrEP). Это исследование было направлено на оценку возможности и приемлемости каботегравира длительного действия в качестве варианта PrEP в различных популяциях.

В исследование был включен 201 участник, в том числе 6% трансгендерных мужчин, 38% испаноязычных или латиноамериканцев и 26% чернокожих. На 12-м месяце 72% участников завершили все инъекции, при этом кардамальная персистенция составила 85% на 6-м месяце и 73% на 12-м месяце. Эти результаты показывают, что каботегравир длительного действия является многообещающим вариантом PrEP, особенно для людей, которым трудно придерживаться ежедневной пероральной PrEP.

В субанализе исследования HPTN-083 Рафи Ландовиц представил данные о прорывных ВИЧ-инфекциях во время PrEP каботегравиром. Было зарегистрировано 47 прорывных инфекций среди более чем 2000 человек, проанализированных на основе сроков инъекций каботегравира. Исследование HPTN-083 продемонстрировало эффективность каботегравира в качестве PrEP по сравнению с TDF-FTC, и этот субанализ предоставляет ценную информацию о характеристиках и лечении прорывных инфекций.

У большинства людей вирусная нагрузка была подавлена во время наблюдения, но 8 из 9 человек с обнаруженными INST-RAMS получали инъекцию каботегравира в течение предыдущих шести месяцев. У всех участников с обнаруженными INST-RAMS, даже у тех, кто получал ERT на основе INSTI, репликация вируса была подавлена. Эти результаты показывают, что, хотя INST-RAMS могут развиваться у людей, которые заражаются ВИЧ во время PrEP каботегравиром, они, как правило, хорошо реагируют на последующую АРТ, даже если она включает INSTI.

Потенциальные будущие методы профилактики

Теперь давайте рассмотрим потенциальные будущие методы профилактики. В исследовании Purpose One изучался ленакапавир у цисгендерных женщин, при этом участники были рандомизированы в группы: ленакапавир (с пероральным введением и шестимесячными инъекциями) по сравнению с FTC и TAF или FTC и TDF. В исследование были включены подростки, что является важным достижением. Это исследование направлено на оценку эффективности и безопасности ленакапавира в качестве PrEP в популяции, которая исторически была недостаточно представлена в клинических испытаниях.

Среди подростков в возрасте от 16 до 17 лет ни в одной из групп не было инфекций. Реакции в месте инъекции были наиболее частым нежелательным явлением, но прекращений приема ленакапавира из-за нежелательных явлений не было. Эти результаты показывают, что ленакапавир хорошо переносится подростками и может быть ценным вариантом PrEP для этой возрастной группы.

Минимальные концентрации ленакапавира были одинаковыми у подростков и взрослых. В настоящее время разрабатывается внутримышечный ленакапавир один раз в год (доза 5000 мг), который показывает более высокие концентрации, чем подкожный ленакапавир два раза в год. Это может обеспечить более удобный и менее частый вариант дозирования для PrEP, потенциально улучшая приверженность и охват.

MK8527 NRTTI, основанный на популяционной модели MCAT-PK, потенциально может быть ежемесячным пероральным вариантом PrEP. Однако исследование STOMP не выявило никаких преимуществ тековиримата у лиц с подтвержденными или предполагаемыми MPOC, что согласуется с исследованием PALM007. Эти результаты подчеркивают проблемы с переносом многообещающих доклинических данных в эффективные клинические вмешательства.

Основные выводы

Подводя итог, исследование CARES показало, что переключение на каботегравир/рилпивирин не уступает продолжению стандартной терапии в течение 96 недель. Исследования по переключению на пероральный доравирин/ислатравир показали, что он не уступал по эффективности в течение 48 недель. Исследуемые BNAB в сочетании с ERT длительного действия поддерживали подавление вирусной нагрузки в исследованиях фазы 2. Исследование Rio показало, что у 75% участников, получавших нейтрализующие антитела, не наблюдалось роста вируса к 20-й неделе, и 24% оставались биологически подавленными без ERT к 72-й неделе.