IMMUNOLOGY2025™: День 2

Команда подкаста об иммунологии посетила конференцию IMMUNOLOGY2025 в Гонолулу и записывала ежедневные выпуски. В этом специальном выпуске обсуждаются основные моменты сессий, посвященных терапии опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами и Т-клеточными рецепторами, нетрадиционным функциям Tregs и достижениям в секвенировании РНК отдельных клеток.

Я посетил доклад по клеточной терапии, в котором приняли участие старшие научные сотрудники. Они представили достигнутый на сегодняшний день прогресс и проблемы, стоящие перед различными методами клеточной терапии, предложив более широкую перспективу по сравнению с отдельными проектами постдоков. Этот обзор помог понять текущую ситуацию и будущие направления клеточной терапии.

Майкл Уоттс из Питтсбургского университета (UPitt) обсудил будущие разработки терапии till, которая включает в себя трансплантацию ex vivo опухолевых лимфоцитов. Эти лимфоциты извлекаются, усиливаются, а затем повторно вводятся пациенту. Гамма-дельта till продемонстрировали превосходную аутологичную опухолевую реактивность, поскольку они были MHC-независимыми и производили много гамма-интерферона. Эта MHC-независимость позволяет им обходить проблемы, вызванные снижением регуляции MHC, повышая их эффективность.

Кристен Андерсон из Университета Вирджинии рассказала о генной терапии TCR и разработке улучшенных TCR. Как и в нашем разговоре с ней, она говорила о работе по разработке улучшенных TCR. Они отходят от вирусных векторов к CRISPR и другим невирусным технологиям генной инженерии из-за проблем с потерей MHC. Этот сдвиг направлен на упрощение производства и преодоление ограничений вирусных векторов.

Мэтью Ангелос из Университета Колорадо представил доклад о клинической терапии car-макрофагами. Макрофаги обладают такими преимуществами, как прямой фагоцитоз опухоли, естественная инфильтрация опухоли, ремоделирование микроокружения опухоли, устойчивость к иммуносупрессивному сигналингу и меньший цитокиновый шторм. Эти характеристики делают их перспективной альтернативой традиционной терапии Т-клетками. Такой подход использует естественные возможности макрофагов для нацеливания и уничтожения опухолей.

Он обсудил терапевтический агент компании Charisma Therapeutics, CT-0508, и его клинические испытания. Несмотря на перспективность, до сих пор нет клинически одобренных методов лечения с использованием макрофагов, и многие биотехнологические компании, включая Charisma, сталкиваются с проблемами финансирования. Испытания достигли второй фазы, но финансовые трудности подчеркивают проблемы вывода новых методов лечения на рынок. Будущее терапии макрофагами зависит от преодоления этих препятствий и обеспечения финансирования.

Дэн Пауэлл из Университета Пенсильвании (UPenn) рассказал о противодействии силам микроокружения опухоли для повышения эффективности терапии car-T-клетками. Он обнаружил, что липиды в асцитической жидкости, которая образуется в брюшной полости у больных раком, уплотняют мембрану и ингибируют интернализацию TCR, нарушая иммунные синапсы. Это нарушение снижает эффективность терапии car-T-клетками. Наличие липидов в асцитической жидкости представляет собой ранее недооцененный фактор, влияющий на результаты лечения.

Предварительная активация Т-клеток до их введения в асцитическую жидкость позволяет им функционировать нормально. Однако, если активация происходит после воздействия асцитической жидкости, она подавляет их способность к активации. Этот факт говорит о том, что сроки и способ активации Т-клеток могут существенно повлиять на успех терапии. Исследование подчеркивает важность учета более широкого биохимического окружения при разработке методов клеточной терапии.

Развившийся рак включает в себя мультимодальную недостаточность, когда иммунная система работает неправильно. Мутации вызывают заболевание, и организм не может его устранить. Исправления одного аспекта может быть недостаточно. Эта перспектива подчеркивает сложность рака и необходимость комплексных стратегий лечения.

Нетрадиционные Функции T-Rex

Я присоединился к сессии T-Rex и обнаружил, что, несмотря на более чем 20-летние исследования, многое до сих пор неизвестно о программе T-Rex. Все еще продолжаются философские дебаты об определении T-Rex и роли FOXP3. Эта сохраняющаяся неопределенность подчеркивает необходимость продолжения исследований фундаментальных аспектов биологии T-Rex. Понимание нюансов их функционирования имеет решающее значение для разработки эффективных методов лечения.

Вэй Ху из Йельского университета использовала умные модели мышей для оценки необходимости функционирования FOXP3 in vivo. В отличие от предыдущих моделей, ее индуцируемая делеция функции FOXP3 в более позднем возрасте не вызвала аутоиммунитета. Это бросает вызов общепринятому пониманию FOXP3 как важного и постоянно необходимого фактора для функции T-Rex. Индуцируемый подход к делеции обеспечивает более детальное понимание роли FOXP3.

Мыши с делецией функции FOXP3 в более позднем возрасте в уже сформированных T-Rex на удивление чувствовали себя хорошо в стабильном состоянии. Это говорит о том, что FOXP3 необязателен для полностью зрелых T-Rex, хотя он необходим для установления фенотипа в течение определенного периода времени. Эти результаты показывают, что после того, как T-Rex полностью дифференцировались, они могут поддерживать свою супрессивную функцию даже без непрерывной активности FOXP3. Стабильность фенотипа T-Rex после начального FOXP3-зависимого программирования является ключевым моментом.

В модели опухоли T-Rex, потерявшие функцию FOXP3, показали влияние на потерю супрессии T-Rex. Опухоли лучше сдерживались мышью из-за менее функциональной супрессии в опухолях. Это демонстрирует, что FOXP3 играет роль в микроокружении опухоли, в отличие от его необязательной роли в стабильном состоянии. Микроокружение опухоли может создавать условия, при которых FOXP3-зависимая супрессия становится необходимой.

Александр Руденский обсудил важность T-Rex в модуляции восприятия боли. Тканевые T-Rex экспрессируют проэнкефалин, предшественник энкефалина, который регулирует восприятие боли и ограничивает воспаление. Эта нетрадиционная функция подчеркивает разнообразие ролей T-Rex помимо иммунной супрессии. Их участие в модуляции боли открывает новые возможности для терапевтического вмешательства.

T-Rex, экспрессирующие гены PENC, могут модулировать болевую реакцию в определенных нейронах. Модели, в которых выбивали PENC, показали, что поддержание T-Rex с PENC необходимо для поддержания нейромодуляции и защиты от боли. Эта специфичность указывает на то, что определенные субпопуляции T-Rex отвечают за нейромодуляторные функции. Эти результаты подчеркивают сложность и специализацию популяции T-Rex.

Иммунология Трансплантации и Анализ Единичных Клеток

Кейли Ондаль из Гарварда рассказала о том, как органоспецифическое микроокружение стимулирует расходящуюся эволюцию Т-клеток при острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Кишечник обычно является тем местом, где все быстро ухудшается, и клетки реципиента способствуют этому. Понимание механизмов, вызывающих РТПХ в различных органах, необходимо для разработки целевых методов лечения. Роль клеток реципиента в кишечнике подчеркивает сложное взаимодействие между донорским и хозяйским иммунным ответом.

Они изучили легкие и печень в модели на нечеловеческих приматах, обнаружив перекрытие в клеточном цикле и пролиферации. Появились органоспецифические паттерны, вызванные клональной экспансией специфических Т-клеток, на которые влияют факторы, выходящие за рамки антигенной специфичности. Это говорит о том, что тканевое окружение играет решающую роль в формировании ответа Т-клеток во время РТПХ. Влияние неантигенных факторов подчеркивает сложность патогенеза РТПХ.

Шерри Крамс из Стэнфорда представила доклад о роли продуцирующих IL-17 гамма-дельта Т-клеток в васкуляризированных композитных аллотрансплантатах. Ответ обусловлен продуцирующими IL-17 гамма-дельта клетками и моноцитами, идентифицированными с помощью LMEX транскриптома отдельных клеток. Несмотря на то, что это необходимо после травмы, возникает много проблем с отторжением. Эта история подчеркивает влияние новых технологий на раскрытие сложных биологических вопросов.

Бренда Фоули из Университета Джонса Хопкинса рассказала о трудностях подавления отторжения VCA. Инженерные тимические клетки были успешно использованы для его подавления, но клиническая применимость ограничена из-за необходимости предварительной трансплантационной инженерии. Такой подход является образовательным, но не может быть непосредственно реализован на практике. Признание этого ограничения показывает трудности и направляет будущие исследования.

Вивиан Илеана Мальтес из Калифорнийского университета в Сан-Диего (UCSD) рассказала об омике в онкологии, выделив метод для мультиплексного пространственного анализа мультиплексной микроскопии. Она работает над протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (PDAC) и ролью микроокружения опухоли в иммунной инфильтрации. Это исследование направлено на понимание того, почему некоторые области опухоли инфильтрированы иммунными клетками, в то время как другие остаются иммунными пустынями.

Их система итеративного отбеливания с расширенной мультиплексностью IBEX окрашивает антитела в итерациях, приобретая и отбеливая для окрашивания многих антител. В сочетании с RNA Scope это позволяет проводить пространственный анализ. Система IBEX может использоваться с другой технологией RNA Scope, которая представляет собой, по сути, выбранную РНК, это просто модная гибридизация in situ. Комбинация действительно ценна и называется BEXplex.

Кирис Юхини из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета использовала РНК отдельных клеток, чтобы понять дифференцировку и истощение CDA в микроокружении опухоли. Неоантиген-специфические Т-клетки в опухоли имеют более истощенный фенотип, в то время как клетки в лимфатическом узле имеют фенотип предшественника. Опухолеспецифическая неоантигенная сигнатура коррелировала с общей выживаемостью, но отрицательно коррелировала с ответом на ингибирование контрольных точек.

Это согласуется с пониманием того, что популяция IPEX получает наибольшую пользу от ингибирования контрольных точек. Именно эта популяция IPEX, по-видимому, является основным бенефициаром ингибирования контрольных точек. И поэтому, наверное, имеет смысл, что сигнатура коррелирует с ответом, или противоположный сигнал не коррелирует с ответом, так сказать.

Эти исследования подчеркивают роль различных Т-клеток и влияние микроокружения опухоли. Достижения в области технологий помогают нам видеть вещи, которые ранее были незаметны. Усовершенствованные методы и сотрудничество сообщества улучшают наше понимание рака и иммунных ответов.