HIPEC при чувствительном к препаратам платины раке яичников (исследование HORSE). Обсуждает Анна Фаготти

В этом выпуске обсуждается исследование HORSE-MITO18, посвященное гипертермической интраперитонеальной химиотерапии (HIPEC) при рецидивирующем раке яичников, чувствительном к препаратам платины. Обсуждается, какие пациентки могут получить пользу от повторной циторедуктивной операции, а также влияние поддерживающей терапии на рецидив.

Профессор Анна Фаготти (Gemelli Hospital, Рим, Италия) рассказала о роли повторной циторедуктивной операции при рецидивирующем раке яичников, чувствительном к препаратам платины. Она является президентом ESGO (Европейское общество гинекологической онкологии) и бывшим заместителем редактора International Journal of Gynecological Cancer. Обсуждалась ее статья, опубликованная в Journal of Clinical Oncology, с подробным описанием исследования HORSE-MITO18 – рандомизированного исследования, оценивающего гипертермическую интраперитонеальную химиотерапию (HIPEC).

Анна Фаготти считает, что хирургическое вмешательство сейчас может иметь большее значение из-за изменений в поддерживающей терапии и данных об операциях при первичном рецидиве. Она отмечает, что лечение рака яичников развивается, и поддерживающая терапия и новые хирургические подходы влияют на результаты, поэтому важно переоценить роль хирургии в этом контексте.

Она проанализировала медиану общей выживаемости в исследованиях, посвященных хирургическому лечению при рецидиве, и получила хорошие результаты для тех, у кого были сопоставимые группы химиотерапии или хирургического вмешательства. Этот обзор существующей литературы помог сформировать ее мнение о потенциальных преимуществах хирургического вмешательства. Изучив результаты предыдущих исследований, она стремилась обеспечить всестороннее понимание роли хирургии при рецидивирующем раке яичников.

Большинство пациенток сегодня получают поддерживающую терапию, в основном ингибиторы PARP. Результаты первой линии показывают, что наилучшие результаты достигаются при полной резекции, химиотерапии и ингибиторах PARP. Такой подход показал многообещающие результаты в улучшении выживаемости и качества жизни пациенток. Если удастся повторить эту стратегию даже на стадии рецидива, чувствительного к препаратам платины, можно будет увидеть наилучшие результаты при сочетании хирургического вмешательства с дополнительными методами лечения, такими как химиотерапия и ингибиторы PARP.

Рецидивы после ингибиторов PARP могут быть очень неблагоприятными, когда некоторые пациентки перестают отвечать на препараты платины. Возможна перекрестная резистентность между препаратами платины и ингибиторами PARP. Задача состоит в том, чтобы определить эффективные стратегии для этих пациенток, у которых развилась устойчивость к стандартным методам лечения. В таких случаях хирургическое вмешательство может предложить ценный вариант.

Операция остается вариантом, особенно в связи с ограниченностью других возможностей. Фаготти не стала бы исключать повторную циторедуктивную операцию при рецидиве, чувствительном к препаратам платины, несмотря на отрицательные результаты исследования GOG и проблемы с SOC1. Она считает, что еще слишком рано отказываться от хирургического вмешательства, учитывая ограниченное количество альтернативных методов лечения. Признавая опасения, высказанные в предыдущих исследованиях, она подчеркивает важность рассмотрения хирургического вмешательства в качестве жизнеспособного варианта для отдельных пациенток.

Сравнение исследования HORSE с исследованием CHIPOR

Основное различие между исследованием HORSE и исследованием CHIPOR заключается в критериях включения. В исследование CHIPOR были включены все пациентки с рецидивом, чувствительным к препаратам платины, без скрининга на основании резектабельности. Такой подход позволил провести более широкую оценку потенциальных преимуществ HIPEC в более разнообразной популяции пациенток. Исследование CHIPOR было направлено на оценку эффективности HIPEC у пациенток с различной степенью резектабельности заболевания.

В исследовании CHIPOR пациентки получали три цикла химиотерапии, проходили повторную оценку, а затем получали еще три цикла. Только пациентки, признанные резектабельными после шести циклов, были включены и рандомизированы после достижения полной или почти полной макроскопической резекции. Эта стратегия была направлена на оптимизацию отбора пациенток для хирургического вмешательства. Используя химиотерапию для оценки ответа опухоли и резектабельности, исследование CHIPOR стремилось выявить пациенток, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от хирургического вмешательства и HIPEC.

В исследовании HORSE рассматривалась только первичная повторная циторедуктивная операция. Были включены только пациентки, признанные резектабельными при рецидиве, при этом рандомизация проводилась интраоперационно после достижения полной или почти полной макроскопической резекции. Этот более селективный подход был ориентирован на пациенток с явно резектабельным заболеванием на момент рецидива. Ограничив исследование этой конкретной популяцией пациенток, исследование HORSE было направлено на оценку эффективности HIPEC в более однородной группе.

Исследование HORSE: конечные точки и досрочное закрытие

Основной конечной точкой исследования HORSE было время от диагностики первого рецидива, чувствительного к препаратам платины, до второго рецидива после операции, HIPEC и химиотерапии. Вторичные конечные точки включали выживаемость после рецидива, модели рецидивов и частоту осложнений. Эти конечные точки обеспечили всестороннюю оценку влияния HIPEC на результаты лечения пациенток. Оценивая как частоту рецидивов, так и выживаемость, исследование было направлено на определение общей эффективности этого подхода к лечению.

В исследование HORSE первый пациент был включен в феврале 2012 года, и потребовалось около семи лет, чтобы включить всех пациенток. Последующее наблюдение было очень долгим, что делает это исследование уникальным. Такая большая продолжительность позволила провести более тщательную оценку долгосрочных результатов и потенциальных поздних осложнений. Этот расширенный период наблюдения предоставил ценную информацию об устойчивости эффектов лечения.

В исследовании была зафиксирована самая большая медиана выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Медиана выживаемости без прогрессирования была примерно в два раза выше, чем в других исследованиях HIPEC, а медиана выживаемости после рецидива составила около 100 месяцев. Такие выдающиеся показатели выживаемости позволяют предположить, что пациентки, включенные в это исследование, представляли собой особую популяцию. Увеличение времени выживания подчеркивает возможность значительного улучшения результатов лечения пациенток при использовании соответствующих стратегий.

Независимому комитету потребовался год, чтобы принять решение о прекращении исследования. Они максимально продлили период наблюдения, но кривая стабилизировалась в последние два года, и за последний год произошло только одно дополнительное событие. Этот строгий процесс оценки гарантировал, что решение о закрытии исследования было основано на надежных данных. Тщательный анализ данных комитетом обеспечил уверенность в результатах исследования.

Статистический анализ, перемещающий оставшихся пациенток без рецидива, не изменил результаты. В конечном итоге испытание было завершено, и результаты были предложены сообществу. Эти анализы еще больше подтвердили результаты исследования и укрепили сделанные выводы. Тщательно изучив данные с разных точек зрения, исследователи стремились предоставить четкую и надежную оценку эффективности HIPEC.

Ключевые результаты и отбор пациентов

Вывод исследования HORSE заключается в том, что IPEC не приносит пользы определенной популяции. Эта популяция была обогащена пациентками с мутациями гена BRCA и имела длительный медианный интервал без применения препаратов платины. Таким образом, исследование показывает, что отбор пациенток имеет решающее значение при определении эффективности IPEC.

Хирургические характеристики показали простую операцию, при этом только около 14% имели оценку хирургической сложности 3. Эти пациентки достигли невероятных результатов. Это указывает на то, что объем и сложность операции играют важную роль в результатах лечения пациенток. Более простые операции с полной резекцией могут привести к лучшим результатам у тщательно отобранных пациенток.

Эти пациентки могут достичь невероятных показателей выживаемости с очень низкой заболеваемостью при хирургическом вмешательстве. Хирургическое вмешательство следует рассматривать для этих пациенток. Это подчеркивает важность выявления пациенток, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от хирургического вмешательства. При тщательном отборе пациенток и хорошо выполненной операции это может привести к существенному улучшению выживаемости и качества жизни.

Адъювантная терапия и модели рецидивов

Всем пациенткам была назначена адъювантная системная терапия, которая представляла собой химиотерапию на основе препаратов платины. Поддерживающая терапия была оставлена на усмотрение каждого центра. Такой подход позволил разработать индивидуальные планы лечения, основанные на конкретных потребностях и обстоятельствах каждой пациентки. Гибкость в стратегиях поддерживающей терапии была направлена на оптимизацию результатов лечения пациенток.

Небольшое количество пациенток получили поддерживающую терапию сразу после основного лечения, предусмотренного протоколом. Позже пациентки получали как бевацизумаб, так и ингибиторы PARP. Этот переход в лечении подчеркивает эволюционирующий характер лечения рака. Это также отражает необходимость адаптации стратегий лечения по мере появления новых методов лечения и изменения состояния пациенток.

В: Влияние только экстраперитонеальных рецидивов

Критерии включения учитывали пациенток с интраперитонеальным заболеванием, с экстраперитонеальным рецидивом или без него. Около 50% пациенток имели рецидив только экстраперитонеально. Это говорит о том, что локализация рецидива может влиять на результаты лечения и показатели выживаемости. Понимание закономерностей рецидивов может помочь в принятии решений о лечении и улучшении ведения пациенток.

Эта закономерность связана не с IPEC, а с хирургическим вмешательством. У пациенток, которым была проведена полная резекция, рецидив возникал в другом месте, что влияло на выживаемость легких. Это подчеркивает важность учета возможности отдаленных метастазов. Это также подчеркивает необходимость всестороннего наблюдения и последующего ухода для эффективного выявления и лечения рецидивов.

Гистологический подтип и молекулярные факторы

У пациенток без серозной аденокарциномы были лучшие результаты при IPEC по сравнению с не-IPEC. Однако количество таких пациенток было невелико. Это наблюдение позволяет предположить, что гистологический подтип может играть роль в ответе на лечение. Однако необходимы дополнительные исследования для подтверждения этих результатов и понимания основных механизмов.

В: Исследования, разработанные для несерозных гистологических подтипов

Разработка исследований, специально предназначенных для IPEC при несерозных гистологических подтипах, является сложной задачей. Новым направлением будет скорее молекулярное, чем гистологическое. Переход к молекулярному профилированию может предложить более точный способ адаптации стратегий лечения к отдельным пациенткам. Молекулярные маркеры могут предоставить ценную информацию о биологии опухоли и прогнозировать ответ на конкретные методы лечения.

В: BRCA как фактор скрининга

Генетическое профилирование, включая статус BRCA, должно быть стандартным критерием стратификации. Статус HR также важен. Это позволит лучше понять, как эти генетические факторы влияют на результаты лечения. Стратификация пациенток на основе генетических и молекулярных характеристик может привести к более эффективным и персонализированным подходам к лечению.

Медиана вторичной выживаемости без прогрессирования не сильно различалась в двух группах, несмотря на более высокую частоту мутаций BRCA в группе IPEC. Мутация BRCA не всегда связана с более длительной медианой выживаемости без прогрессирования. По-видимому, наличие мутации BRCA не всегда гарантирует улучшение результатов. Другие факторы также могут играть значительную роль в определении течения заболевания.

Со временем устойчивость к препаратам платины возрастает. Мутация BRCA или статус HR не являются единственным фактором, определяющим лучшие результаты, поэтому важно знать статус и стратифицировать для получения более однородной популяции. Таким образом, необходимо продолжать изучение механизмов устойчивости и выявление новых стратегий для их преодоления. Понимая сложное взаимодействие факторов, влияющих на ответ на лечение, можно разработать более эффективные и персонализированные подходы к лечению рака.

Неоадъювантная химиотерапия и HIPEC

Положительные результаты наблюдаются у пациенток, которые получали химиотерапию перед операцией и IPAC. Метаанализ выявил это, с пороговым значением в шесть месяцев. Это позволяет предположить, что неоадъювантная химиотерапия может помочь уменьшить опухолевую нагрузку и повысить шансы на успешную хирургическую резекцию. Сроки проведения химиотерапии по отношению к операции также могут иметь решающее значение.

У пациенток, получавших химиотерапию в течение шести месяцев, затем операцию и IPAC, были лучшие результаты. Химиотерапия может оставлять клетки в ткани, которые HIPEC может помочь устранить. Это подчеркивает потенциальный синергетический эффект от сочетания химиотерапии и HIPEC. Химиотерапия может помочь сенсибилизировать раковые клетки к воздействию HIPEC.

Сравнивая первичную операцию с химиотерапией в исследованиях рецидивов, первичная повторная циторедуктивная операция с полной макроскопической резекцией дает наилучшие результаты. Химиотерапию следует использовать для тех, кто не подлежит немедленной резекции. Это говорит о том, что оптимальная стратегия лечения может зависеть от резектабельности опухоли. Пациентки с резектабельными опухолями могут получить наибольшую пользу от первичной операции, в то время как пациенткам с нерезектабельными опухолями может потребоваться химиотерапия.

Осложнения и будущие направления

В исследовании HORSE не было выявлено различий в осложнениях между двумя группами, при этом общие показатели были достаточно низкими. Осложнения связаны с отбором пациенток и простой операцией. Это позволяет предположить, что HIPEC можно безопасно проводить тщательно отобранным пациенткам с использованием соответствующих хирургических методов. Правильный отбор пациенток и хирургический опыт имеют решающее значение для минимизации риска осложнений.

Токсичность связана с операцией больше, чем с IPEC. Гидратация пациенток до и после операции делает ее комфортной, а частота осложнений высокой степени тяжести низкой. Это подчеркивает важность оптимизации периоперационного ухода для минимизации осложнений. Простые меры, такие как адекватная гидратация, могут значительно улучшить результаты лечения пациенток.

В настоящее время нет необходимости проводить IPAC у таких пациенток. Следует учитывать результаты исследования CHIPOR. Результаты исследования HORSE показывают, что HIPEC может быть не полезна всем пациенткам с рецидивирующим раком яичников. Исследование CHIPOR может предоставить дополнительную информацию о том, какие пациентки с наибольшей вероятностью получат пользу от HIPEC.

Учет результатов CHIPOR может потребовать проведения еще одного исследования. В будущих исследованиях следует учитывать пациенток, получавших поддерживающую терапию, тип поддерживающей терапии и время их выздоровления во время поддерживающей терапии. Это необходимо для уточнения понимания того, как лучше всего лечить это сложное заболевание. В будущие исследования следует включать более подробную информацию о предшествующем лечении и молекулярных характеристиках.

Стратификация должна основываться на терапии первой линии и молекулярных факторах. При разработке следует учитывать пациенток с более высоким риском рецидива, чтобы избежать длительного периода наблюдения. Это поможет обеспечить эффективность исследований и получить значимые результаты. Сосредоточив внимание на пациентках с высоким риском, можно ускорить разработку новых и более эффективных методов лечения.

Ведение пациентов сегодня

Вызывают интерес конъюгаты антител и лекарственных средств, нацеленные на альфа-рецептор фолиевой кислоты. Это может быть вариантом, но частота положительных пациенток с рецепторами фолиевой кислоты не очень высока. Это ограничивает применимость этого подхода к подгруппе пациенток. Важно определить, какие пациентки с наибольшей вероятностью получат пользу от этой терапии.

Когда операция откладывается, оперировать пациенток становится сложнее. У них может быть больше осложнений, слабость и токсичность от предыдущего лечения. Таким образом, сроки имеют решающее значение при рассмотрении вариантов лечения. Решение о том, когда проводить операцию, следует принимать тщательно, учитывая потенциальные риски и преимущества.

Сначала следует рассмотреть операцию, а затем другие варианты. При таком подходе будут отобраны пациентки, которым требуется много целевых методов лечения и которые не являются лучшими кандидатами для операции. Такой подход может помочь оптимизировать результаты лечения пациенток. Отдавая приоритет хирургическому вмешательству, когда это уместно, можно потенциально улучшить выживаемость и качество жизни.

При рецидивирующем раке яичников, чувствительном к препаратам платины, сначала рассматривается повторная циторедуктивная операция. Если операция невозможна, рассматривается химиотерапия или стереотаксическая лучевая терапия тела, в зависимости от типа и локализации рецидива. Таким образом, необходим комплексный подход, учитывающий все доступные варианты лечения. План лечения должен быть адаптирован к индивидуальным потребностям и обстоятельствам пациентки.

После шести циклов пациентки, получающие химиотерапию, проходят повторную оценку в соответствии с исследованием CHIPOR. Если это возможно, операция с IPAC пересматривается из-за этого. Это подчеркивает важность постоянной оценки и адаптации плана лечения. Следует внимательно следить за ответом пациенток на лечение, и при необходимости план следует корректировать.

Таким образом, исследование HORSE дает представление об отборе пациенток и ограниченных преимуществах IPEC в определенных популяциях. Хотя HIPEC не всегда может быть ответом, хирургическое вмешательство остается важным вариантом, особенно когда оно адаптировано к индивидуальным характеристикам пациенток и истории лечения.