#36 От данных к практике: оценка новых методов лечения болезни Альцгеймера

Я расскажу о новых методах лечения болезни Альцгеймера, опираясь на два комментария, опубликованные в eNeuro. Мы обсудим оценку клинического воздействия этих методов лечения, основываясь на мнениях экспертов в этой области.

Джеймс Нобл и Мишель Джин представят клиническую перспективу, обсуждая, как оцениваются новые терапевтические средства для утверждения. Джеймс Нобл — профессор неврологии в медицинском центре Колумбийского университета и руководитель клинического отдела их исследовательского центра болезни Альцгеймера, обладающий огромным опытом практического применения этих методов лечения. Мишель Джин, студентка MD-PhD в Колумбийском университете, изучает нарушения сна и бодрствования на мышиной модели болезни Альцгеймера, что дает ей уникальное понимание основных механизмов заболевания. Вместе они предлагают всесторонний взгляд на оценку новых методов лечения.

Джин и Нобл стали соавторами комментария, что было обусловлено их пристальным наблюдением за разработками новых лекарств. Их мотивация проистекала из желания внести свой вклад в важные дискуссии вокруг этих лекарств, обеспечив учет как научных, так и клинических перспектив. Центр Нобла тесно связан с пациентами как в исследовательских, так и в клинических условиях, что дает им уникальную возможность видеть реальное воздействие этих методов лечения и сильное чувство ответственности за благополучие пациентов. Эта непосредственная вовлеченность определяет их подход к оценке новых методов лечения.

Обсуждаемые методы лечения, Lucanumab и Donanumab, были оценены в ходе третьей фазы рандомизированных клинических испытаний. В исследовании CLARITY-AD оценивалась эффективность Lucanumab, что позволило получить важные данные о его потенциальных преимуществах. В исследовании TRAILBLAZER-ALS2 оценивался Donanumab, что добавило еще один уровень доказательств к продолжающимся исследованиям.

Эти моноклональные антитела нацелены на амилоид, ключевой компонент патологии болезни Альцгеймера. Воздействуя на амилоид, эти методы лечения направлены на изменение течения заболевания и замедление снижения когнитивных функций. В ходе испытаний оценивались когнитивные функции и повседневная деятельность с использованием таких шкал, как клиническая оценка деменции (CDR) и интегрированная шкала оценки болезни Альцгеймера (iARDS), для измерения эффективности лечения. Эти шкалы предоставили количественные данные о воздействии лекарств.

Все первичные и вторичные конечные точки в обоих испытаниях показали статистическую значимость. Эта статистическая значимость важна, поскольку предполагает, что лекарства оказывают измеримое воздействие на когнитивные функции и повседневную деятельность. Однако основной темой для обсуждения является вопрос о том, приводит ли это к значимым клиническим изменениям в жизни, поскольку статистическая значимость не всегда означает практическую пользу для пациентов и их семей. Поэтому дискуссия о клиническом воздействии продолжается.

Карл Харруп представляет точку зрения фундаментальной науки, выражая обеспокоенность по поводу этих новых методов лечения. Харруп, профессор нейробиологии из Школы медицины Питтсбургского университета, специализируется на механизмах, лежащих в основе болезни Альцгеймера. Его опыт позволяет ему критически оценивать научную основу этих методов лечения и выявлять потенциальные ограничения.

Опасения по поводу методов лечения, направленных на борьбу с амилоидом

Опасения Харрупа проистекают из убеждения, что бета-амилоид является основной движущей силой болезни Альцгеймера. Он ставит под сомнение наличие четкого механизма, связывающего амилоид с деменцией в мозге человека. Он также выражает обеспокоенность по поводу безопасности этих соединений.

Одним из показателей эффективности является когнитивная функция; испытания показали статистическую значимость между группами, получавшими плацебо и моноклональные антитела. Существуют расхождения во мнениях относительно того, является ли это различие существенным для пациентов и их семей. Это критически важный момент, поскольку цель лечения состоит в том, чтобы улучшить жизнь тех, кто страдает от болезни Альцгеймера.

Опора FDA на снижение уровня амилоида для утверждения adacanumab является спорным моментом. Когнитивные функции имеют решающее значение, но роль амилоида все еще обсуждается. Это поднимает вопросы о критериях, используемых для утверждения лекарств, и о важности клинической значимости.

Мишель Джин подчеркивает, что эти испытания третьей фазы предназначены для ответа на вопросы о клинической эффективности, в частности, о том, влияют ли эти методы лечения на когнитивные функции. Испытания были разработаны для ответа на вопрос о клиническом воздействии и не доказывают и не опровергают гипотезу амилоидного каскада. Обсуждение результатов в контексте гипотезы амилоидного каскада может привести к предположениям и чрезмерной интерпретации результатов.

Объяснение преимуществ пациентам

Джеймс Нобл подчеркивает сложность объяснения преимуществ этих лекарств пациентам. Сопоставление шкалы по оси Y с временем, сэкономленным по оси X, создает трудности. Он указывает на сложность преобразования статистических данных в ощутимые преимущества, которые пациенты могут понять.

Он проводит аналогии с понятными медицинскими примерами, такими как реакция на антибиотики при стрептококковой ангине или реакция на химиотерапию. При болезни Альцгеймера прогрессирование продолжается, но немного с другой скоростью, что требует от пациентов понимания математического анализа для принятия обоснованных решений. Как объяснить, что лекарство по большей части не останавливает болезнь, но есть продолжение, но немного иное продолжение болезни.

Карл Харруп подчеркивает необходимость получения дополнительных долгосрочных данных. Он предлагает компаниям, проводящим эти испытания, опубликовать более подробные данные, потому что наличие этих данных на индивидуальном уровне было бы действительно важным и помогло бы как клиницистам, так и ученым-фундаменталистам начать понимать, как это работает. Он подчеркивает, что нам действительно нужно больше времени для изучения всех этих данных.

Гетерогенность болезни Альцгеймера

Кристоф Бернар поднимает вопрос о том, что, как и эпилепсия, болезнь Альцгеймера может охватывать различные аспекты заболевания. Он спрашивает, выявили ли клинические испытания группы пациентов со значительными улучшениями по сравнению с теми, у кого не было никакой реакции по сравнению с плацебо. Это приводит к идее, что волшебное лекарство может не работать для всех, но если оно работает для некоторых людей, это уже большой шаг вперед.

Нобл отмечает, что в исследованиях был узкий набор биомаркеров, ориентированных на амилоид и тау-белок. Исследования аутопсии показывают, что деменция часто является результатом множественных патологий. Он отмечает, что мы чаще видим это у людей, у которых есть множественные патологии, и поэтому одна из вещей, с которыми мы сталкиваемся на практике, — это знание того, что у подавляющего большинства людей перед нами болезнь Альцгеймера будет частью их патологии.

Он подчеркивает важность биомаркеров, которые показывают изменения в TDP-43 и воспалительных сигналах. Он надеется, что следующее поколение исследований предложит это, используя платформы для одновременного изучения TSPO, тау-белка и амилата. Эти биомаркеры в конечном итоге, надеюсь, будут даже неинвазивными, чтобы врачи действительно могли видеть: «Хорошо, я провожу антиамилоидную терапию».

Клиницисты рассматривают современные методы лечения как первый шаг и ожидают, что будущие методы лечения будут зависеть от стадии и механизма. Он считает, что через 10-20 лет подход не будет заключаться только в терапии моноклональными антителами против амилоида. В этом смысле это лишь одна часть более крупного арсенала.

Харруп согласен с тем, что болезнь Альцгеймера — это не единая сущность, а множественная. Сосудистые проблемы, проблемы с TDP-43 и проблемы с альфа-синуклеином, как правило, сосуществуют. Он предлагает сосредоточиться на борьбе с деменцией, а не только с вызванным амилоидом снижением когнитивных функций.

Подгруппы в рамках испытаний

Мишель Джин отмечает, что испытания изолируют эффекты моноклональных антител в популяции, определяемой патологией болезни Альцгеймера, без большого количества сопутствующих заболеваний. Она подчеркивает важность изучения реальных реестров и клинических испытаний четвертой фазы, чтобы увидеть воздействие на более широкую популяцию. Другими словами, будет действительно важно изучить результаты реестров, чтобы увидеть эффекты этих лекарств на большую реальную популяцию, где лечатся пациенты с болезнью Альцгеймера с сопутствующими заболеваниями.

Джеймс Нобл говорит, что в исследовании donanumab было проведено исследование, специально посвященное изучению доли лиц, сохранивших стабильность. Он добавляет, что стабильность — это главный вопрос, который задают его пациенты. Фактически, он рассказывает, что постоянно слышит от пациентов рефрен: «Если вы можете дать мне что-то, что сохранит меня таким, какой я есть сейчас, это все, чего я действительно хочу».

Вопрос Фернанды о профилях для улучшения или ухудшения результатов лечения на основе индивидуальных особенностей. Харруп отмечает, что носители аллеля ApoE4 могут подвергаться повышенному риску и иметь более низкий эффект. Кто-нибудь еще хочет здесь вмешаться?

В исследовании Trailblazer ALS2 пациенты были разделены на группы с низким, средним и высоким уровнем тау-белка. У пациентов с более низким уровнем тау-белка наблюдался больший размер эффекта по когнитивным шкалам. Гомозиготность по аллелю ApoE4 значительно повышает риск побочных эффектов, таких как REA-E и REA-Hs.

Джеймс Нобл говорит, что люди с более ранними стадиями, основанными на таупатическом бремени, могут лучше реагировать. Это говорит о том, что более раннее вмешательство более эффективно. Он говорит, что существует концепция амилоидного возраста для прогнозирования реакции на методы лечения, направленные на борьбу с амилоидом.

Харруп подчеркивает идею о том, что существует процесс заболевания, что у заболевания есть несколько фаз. Одна фаза — это амилоид-зависимая фаза, но к тому времени, когда деменция становится клинически очевидной, эта амилоид-зависимая фаза заболевания либо заканчивается, либо становится очень, очень минимальной.

Генетический фон и риски

Была выявлена тревожная тенденция, заключающаяся в том, что женщины, как правило, получают гораздо меньше пользы от терапии, чем мужчины. Джеймс Нобл говорит, что исследование lacatamab было довольно близко к общей популяции США с точки зрения ее разнообразия, но абсолютные цифры настолько малы, что это оставляет много вопросов без ответа.

Мишель Джин описывает основные побочные эффекты и риски: ARIA-E и ARIA-H. ARIA означает аномалии визуализации, связанные с амилоидом; ARIA-E приводит к отеку и выпоту в головном мозге, а ARIA-H показывает микрогеморрагии и кровотечения. В зависимости от моноклонального антитела, по-видимому, существуют разные показатели частоты возникновения этих ARIA, и они не являются доброкачественными.

По данным испытаний, у denanimab частота ARIA составляет около 24%, а у lucanumab — около 13%. У тех, у кого проявляются симптомы, их симптомы могут варьироваться от головной боли до макрогеморрагии. Это явно то, о чем стоит беспокоиться и чем нужно управлять.

Нобл говорит, что у одного из пяти человек, принимающих lucanumab, и примерно у одного из трех, принимающих denanimab, может возникнуть осложнение. Инфузионные реакции встречаются чаще, но менее серьезны. Он подчеркивает необходимость консультирования пациентов по поводу ARIA из-за ее потенциально серьезных последствий.

Харруп согласен с тем, что осложнения, безусловно, встречаются в меньшинстве случаев, но они достаточно значительны и включают избыточные смерти, и необходимо выразить серьезную обеспокоенность. Он говорит, что еще одна аномалия визуализации — общее сокращение объема мозга. Он говорит, что цифры не вызывают тревоги, не то чтобы половина мозга исчезла, но это открытие является значительным и требует рассмотрения.

Стоимость и будущие исследования

Стоимость составляет 26 500 долларов в год за lecanumab и 32 000 долларов за denanumab, но Medicare покрывает 80%. Существуют опасения по поводу финансовой состоятельности Medicare с увеличением числа лиц, имеющих на это право. По мере того как лечение переходит на более ранние стадии заболевания, увеличивается число людей, подлежащих лечению.

Харруп считает, что будущее связано с различными подходами, включая контроль артериального давления для сосудистых компонентов и устранение воспаления. Он отмечает, что процесс нормативного утверждения отдает предпочтение подходам с одной целью. Хотя возможны комбинированные подходы, процесс прохождения нормативного процесса просто занимает больше времени.

Мишель Джин говорит, что существует несколько путей к деменции. Она также добавляет, что нам действительно необходимо лечить все причины, способствующие развитию заболевания, чтобы вызвать какие-либо значимые клинические изменения. По этой причине необходимо инвестировать в исследования и оценку лечения от всех видов различных причин, способствующих или модулирующих заболевание.

Мы изучили сложности, связанные с новыми методами лечения болезни Альцгеймера, от результатов клинических испытаний до опыта пациентов и направлений будущих исследований. Ключевые выводы включают важность долгосрочных данных, гетерогенность болезни Альцгеймера и необходимость разнообразных подходов к лечению, направленных на множественные пути. Очевидно, что многогранная стратегия необходима для эффективного решения этой сложной проблемы.