#353 Прогресс в исследованиях теломер: от прорыва к клиническим испытаниям

Команда экспертов Team Telomere рассказала о диагностических трудностях и новых подходах к лечению теломерных биологических расстройств (ТБР) во время мероприятия Cocktails & Chromosomes в Нью-Йорке. Дженна Робертсон, мать четырехлетней Рори с врожденным дискератозом, и Уилл Мангерц, аспирант Гарвардской медицинской школы, обсудили как личные, так и научные аспекты этих редких заболеваний.

Диагностический путь: от симптомов до постановки диагноза

Рори начала проявлять симптомы в возрасте 9 месяцев, но диагноз врожденного дискератоза был установлен только в 18 месяцев. До этого семья получила четыре неверных диагноза — типичная ситуация для редких заболеваний.

У девочки выявлена мутация в гене TINF2, вызывающая синдром Ревеза — наиболее тяжелую форму врожденного дискератоза с ранним началом и быстрым прогрессированием. Состояние потребовало регулярных переливаний тромбоцитов и эритроцитов каждые две недели из-за зависимости от трансфузий.

Трансплантация костного мозга: частичное решение

В возрасте двух лет Рори перенесла трансплантацию костного мозга. Восстановление прошло быстрее обычного — уже на 17-й день появились первые улучшения вместо стандартных 30-45 дней. Процедура устранила гематологические проблемы: девочка больше не нуждается в переливаниях, уровень тромбоцитов нормализовался.

Однако трансплантация не остановила прогрессирование заболевания в других органах. Продолжают ухудшаться зрение и состояние кожи, поскольку ТБР поражают все основные органы и системы.

Биология теломер и механизм наследования

ТБР представляют собой спектр наследственных заболеваний, вызванных мутациями в генах, поддерживающих теломеры — защитные структуры на концах хромосом. У пациентов развиваются преждевременно короткие теломеры, что приводит к синдромам преждевременного старения.

Клинические проявления варьируют от легочного фиброза у взрослых (наиболее частая форма ТБР) до недостаточности костного мозга и иммунодефицита у детей.

Важная особенность ТБР — феномен антиципации: тяжесть заболевания нарастает из поколения в поколение. Потомки наследуют не только мутацию, but и укороченные теломеры родителей. В некоторых исследованиях прослежены родословные, где мутация-основатель проявилась клинически только через 10 поколений, спустя сотни лет.

Прорыв в терапии: роль тимидина

Исследовательская группа доктора Агарвала провела первый геномный скрининг генов, регулирующих длину теломер в клетках человека. Эксперименты показали критическую роль тимидина в контроле длины теломер.

Ключевое открытие: добавление тимидина к клеткам увеличивает длину теломер на тысячи пар оснований в течение нескольких недель. Эффект оказался настолько выраженным, что первоначально вызвал скептицизм у исследователей.

Механизм связан с синтезом ДНК: потеря генов синтеза тимидина приводит к укорочению теломер, а потеря генов деградации dNTP — к их удлинению. Результаты опубликованы в 2023 году.

Дополнительные исследования подтвердили связь: в когорте пациентов с врожденным дискератозом выявлены семьи с мутациями в тимидилатсинтазе — ключевом гене синтеза тимидина.

Клинические испытания: переход от лаборатории к практике

Осенью 2025 года в Бостонской детской больнице начнется клиническое испытание фазы I нуклеозидной терапии для пациентов с ТБР. Первичная цель — оценка безопасности терапии тимидином.

Рори потенциально подходит для участия в исследовании, несмотря на перенесенную трансплантацию костного мозга. Терапия может помочь при внегематологических проявлениях заболевания.

Team Telomere привлекла средства для обеспечения участия семей в испытании, поскольку страховка не покрывает расходы на транспорт, проживание и другие связанные с исследованием затраты.

📌 Основные выводы для практикующих врачей

1. При подозрении на ТБР обязательно собирайте подробный семейный анамнез — обращайте внимание на проблемы с костным мозгом, легочный фиброз, ранние онкологические заболевания у родственников

2. ТБР проявляются в широком спектре возрастов — от недостаточности костного мозга у детей до легочного фиброза у взрослых

3. Трансплантация костного мозга эффективна для гематологических проявлений, но не останавливает прогрессирование в других органах

4. Тимидиновая терапия показывает многообещающие результаты в доклинических исследованиях для системного лечения ТБР

5. Феномен антиципации характерен для ТБР — симптомы могут проявляться раньше и тяжелее в каждом следующем поколении